Rotes Weinlaub – eine venenwirksame Arzneidroge

Die Weinrebe Vitis vinifera wird in zwei Unterarten geteilt: die Wildrebe subsp. sylvestris und die Kulturrebe subsp. vinifera [25]. Die Wildrebe ist ein bis 30 m hoch kletternder Strauch mit tiefgreifenden Wurzeln und einem holzigen Stamm von bis zu 40 cm Durchmesser. Die Blüten stehen in dichten Rispen und sind überwiegend in männliche und weibliche getrennt. Aus den Rispen entwickeln sich die als Weintrauben bekannten Fruchtstände. Die Kultur- oder Edelrebe ist in der Regel rein zwitterig, und die Kerne in den Früchten sind schlanker, meist länglich birnen- oder eiförmig.

Die Weinrebe hat von allen Kulturpflanzen die meisten Kulturformen. Ihre genaue Zahl ist unbekannt, liegt aber sicher über 10.000.

Sorten mit roten Blättern

Bei vielen Weinsorten verfärben sich die Blätter im Herbst mehr oder weniger rötlich. Aber nur bei den als Färbertrauben bezeichneten Rebsorten werden alle Blätter völlig rot. Außerdem kennzeichnend für die Färbertrauben ist das rot gefärbte Fruchtfleisch, das schon beim Keltern einen kräftig dunkelroten Most ergibt. Andere Rotweintrauben haben unter ihren roten Schalen ein helles Fruchtfleisch, und der Wein erhält die rote Farbe erst beim Gären. Früher hießen die Färbertrauben auch Vitis vinifera var. tinctoria .

Bereits in der sehr umfangreichen Oekonomischen Encyklopädie von Krünitz (1773) werden unter der Bezeichnung Rothsaftiger Färber oder Rothclävner diese aus Frankreich stammenden und bei uns nur selten angebauten Reben beschrieben [13]. Heute dienen Färbertrauben nicht nur zur Bereitung von Deckwein, der hellen Rotweinen zugegeben wird, um sie kräftiger zu färben, sondern auch zur Herstellung von rotem Traubensaft und von natürlichen Lebensmittelfarbstoffen (Anthocyane, E 163).

In Frankreich wurde ab Mitte des 19. Jahrhunderts der Verschnitt mit Deckwein so populär, dass man die Urtraube aller bekannten Färbertrauben, "Teinturier du Cher" (Abb. 1), mehrfach gekreuzt hat und dabei die Sorte "Alicante Bouschet" erhielt, die heute weltweit am häufigsten als Färbertraube verwendet wird (Abb. 2). Daneben gibt es in Frankreich die Sorte "Gamay Fréaux" und in Deutschland die Neuzüchtungen "Deckrot" (Ruländer × Färbertraube), "Dunkelfelder" und "Kolor" (beide: Blauer Spätburgunder × Färbertraube) [2].

Ernte der Blätter

Ebenso wie die Früchte haben auch die Blätter der Färbertrauben einen hohen Gehalt an Anthocyanen. Daher ist das als Droge verwendete rote Weinlaub ab der Traubenernte im frischen Zustand meist dunkelrot, getrocknet auch hellrot gefärbt.

Die Weinstöcke werden nicht speziell zur Gewinnung des roten Weinlaubs angebaut, sondern es handelt sich um eine Doppelnutzung. Die Ernte der Blätter erfolgt von Hand zwei bis acht Wochen nach der Weinlese. Der Grund für die spätere Blatternte ist, dem Weinstock Gelegenheit zu geben, die als Nährstoffe wichtigen Kohlenhydrate und Proteine aus den Blättern in den Stamm zu transportieren und dort für das Folgejahr zu speichern. Den pharmazeutisch wertvollen Inhaltsstoffen tut dies keinen Abbruch. Sie erreichen ohnehin erst während der Traubenreife ihre Höchstwerte und halten diese über einige Wochen.

Inhaltsstoffe: Polyphenole

Bei der wirtschaftlichen Bedeutung der Weinrebe verwundert es nicht, dass in Datenbanken 316 Einträge von nachgewiesenen Inhaltsstoffen für Vitis vinifera aufgeführt werden [6].

Für die Indikation Venenerkrankungen sind verschiedene mehr oder weniger antioxidativ wirkende Polyphenole von Bedeutung (Tab. 1, Abb. 3). Aus dieser Substanzgruppe kommen in den roten Weinblättern insbesondere Flavonole (Quercetin und Kämpferol in Form von Glykosiden und Glucuroniden), Anthocyane (vornehmlich Paeonidin und Malvidin), Phenolcarbonsäuren (Kaffeesäure, Ferulasäure und Protocatechusäure), Tannine (Catechine) und die von ihnen abgeleiteten Procyanidine vor [24]. Das Stilben Resveratrol (3,4‘,5‘-Trihydroxystilben) wird von der Pflanze zusammen mit seinen Dimeren als Phytoalexin zur Abwehr von Infektionen gebildet [10].

Für die Wirksamkeit bei Venenerkrankungen entscheidend sind die Flavonoide

Kämpferol-3-O-glucosid,

Isoquercitrin (= Quercetin-3-O-glucosid) und

Quercetin-3-O-glucuronid.

Die Flavonolglucoside Isoquercitrin und Kämpferolglucosid werden nach oraler Gabe rasch resorbiert und finden sich im Blut in Form ihrer Glucuronide wieder. Bezüglich des metabolischen Verhaltens von Quercetinglucuronid sind weitere Untersuchungen nötig [18].

Die Procyanidine, denen antioxidative Eigenschaften zukommen [4], sind ebenfalls gefäßwirksam.

Dagegen wurden die Anthocyane früher zu Unrecht als das eigentliche Wirkprinzip des Weinlaubs angesehen [9].

Der Gehalt des roten Weinlaubs an den wertbestimmenden Inhaltsstoffen kann sehr stark schwanken (Abb. 4, Tab. 2).

Pharmazeutische Qualität

Die einzige offizielle Monographie für rotes Weinlaub findet sich unter der Bezeichnung Vigne rouge in der Pharmacopée française X (PF X) [19], die hier wiedergegeben wird.

Die Droge besteht aus den getrockneten Blättern von Vitis vinifera -Varietäten mit blauen Trauben und mit rotem Fruchtfleisch, die als "Teinturier" bezeichnet werden.

Das rote Weinlaub hat einen schwachen Geruch. Das Blatt ist langstielig, herzförmig, mit handförmiger Nervatur, mit fünf bis sieben gezähnten, mehr oder weniger tiefen und offenen Lappen. Es kann bis zu 15 cm lang und bis zu 12 cm breit werden. Die Farbe ist gleichmäßig rot. Die Oberseite ist unbehaart, die Unterseite kann jedoch leicht behaart sein und die Nervatur tritt deutlich hervor.

In der Übersicht fällt auf dem Blattquerschnitt zunächst der Hauptnerv auf, der sich auf der Blattoberseite nur schwach, auf der Unterseite jedoch deutlich abzeichnet. Unter der Epidermis der Nerven umgibt das anguläre Kollenchym den im Schwammparenchym eingebetteten Kranz aus vier bis sechs Leitbündeln. Diese bestehen aus Sieb- und Holzteil und sind nach außen hin von Sklerenchymfasern bedeckt. In der Nähe der Leitbündel finden sich Oxalatdrusen. Bevorzugt auf den Nerven der Blattunterseite sitzen die aus der Epidermis entspringenden bis achtzelligen Haare mit erweiterter dickwandiger Basis. An der Blattoberseite befinden sich auf den Blattnerven wenige ein- bis dreizellige, kurze Kegelhaare. Die Epidermiszellen sind beiderseits polygonal, auf der Unterseite etwas kleiner und von zahlreichen Spaltöffnungen begleitet. Das asymmetrische Mesophyll zeigt oben ein einreihiges Palisadenparenchym und unten ein mehrreihiges Schwammparenchym mit großen Atemhöhlen über den Spaltöffnungen. Das Mesenchym enthält im oberen Teil des Schwammparenchyms zahlreiche, in langgestreckten Schleimzellen liegende Raphidenbündel, die überwiegend parallel zur Blattfläche angeordnet sind (Abb. 5) [5, 19, 20].

Dünnschichtchromatographische Bestimmung auf Kieselgelplatte mit einem ethanolischen Auszug gegen Vergleichslösungen von (a) Isoquercitrin und (b) Chlorogensäure. Das Laufmittel ist ein Gemisch aus Essigsäure, wasserfreier Ameisensäure, Wasser und Ethylacetat 11: 11: 27: 100. Die Auswertung erfolgt im Tageslicht und nach Besprühen mit einer Lösung aus Aminoethanoldiphenylborat und Polyethylenglykol 400 bei Betrachtung im UV-Licht bei 365 nm.

Das mit der Prüflösung erhaltene Chromatogramm zeigt im Tageslicht bei Rf 0,35 eine deutliche rosarote Bande (Paeonidin-3-glucosid) und darunter vier weitere, lilarote Banden, die (in absteigender Reihe) den Glucosiden von Malvidin, Cyanidin, Petunidin und Delphinidin zuzuordnen sind (Abb. 6) [5].

Nach Besprühen und Betrachtung im UV-Licht sind im Chromatogramm der Prüflösung in der oberen Hälfte eine Reihe von fluoreszierenden Banden zu erkennen. In Höhe der Vergleichslösung (b) befindet sich die stark hellblau fluoreszierende Bande der Chlorogensäure mit einem Rf von ca. 0,5. Gleich darüber liegt bei Rf ca. 0,6 die gelbe Hauptbande des Chromatogramms, die dem Quercetin-3-O-glucuronid zuzuordnen ist. In Lage und Färbung ähnlich der Vergleichslösung (a) tritt die intensive Bande des Isoquercitrin bei Rf ca. 0,7 auf und gleich darüber bei Rf ca. 0,8 die leicht gelbgrüne Bande des Kämpferol-3-O-glucosids. Etwas unterhalb der Vergleichslösung (b) befindet sich noch eine schwächer, aber deutlich blaugrüne Bande, die der Monocaffeoylweinsäure zuzuordnen ist (Abb. 6).

Gemäß der Spezifikation der PFX enthält das rote Weinlaub mindestens 4,0% Gesamtpolyphenole und 0,2% Anthocyane, berechnet als Cyanidin-3-glucosid (Tab. 2).

Als Methode für die Gruppenbestimmung der Polyphenole dient die Photometrie nach Umsetzung eines wässrigen Auszugs mit Folin-Reagenz (Phosphorwolframsäure in Natriumcarbonatlösung) bei 715 nm. Die Berechnung erfolgt gegen eine Referenzlösung mit Pyrogallol.

Die Anthocyane werden ebenfalls photometrisch in salzsaurem Methanol bei 528 nm bestimmt. Die Berechnung als Cyanidin-3-glucosid erfolgt mit dem spezifischen Absorptionskoeffizienten von 772.

Diesem Punkt kommt besondere Bedeutung zu, da im Weinbau Pflanzenschutzmittel üblicherweise besonders intensiv eingesetzt werden. Färbertrauben sind aber weniger anfällig für Krankheiten und Schädlinge. Als Fungizid sind hierbei nur Schwefel und gegen saugende Milben Paraffinöl notwendig, die hinsichtlich der Rückstände weniger problematisch sind. Da in der Vergangenheit auch Kupferpräparate als Fungizide im Weinbau üblich waren, lässt die PF X in einer kolorimetrischen Grenzwertbestimmung darauf prüfen und hat als Obergrenze 200 ppm Kupfer festgelegt.

Definierte Extrakte aus rotem Weinlaub

Die PF X führt auch eine Monographie für einen Extrakt aus rotem Weinlaub: Extrait de vigne rouge (sec) [19]. Es handelt sich dabei um einen wässrigen Auszug, der auf einen Polyphenolgehalt von 10 bis 15% eingestellt ist. Er zählt zum traditionellen Arzneischatz des Landes. Pharmazeutische Präparate mit einem entsprechenden Extrakt sind in Deutschland nicht auf dem Markt und auch in Frankreich nur von untergeordneter Bedeutung.

In Deutschland sind Arzneimittel erhältlich, die als Wirkstoff einen wässrigen Trockenextrakt aus rotem Weinlaub mit einem Droge-Extrakt-Verhältnis von 4–6:1 (AS 195) enthalten^{Antistax Venencreme, - Venenkapseln, - Venentropfen. Hersteller: Boehringer Ingelheim} • Der patentierte Extrakt unterscheidet sich von dem französischen durch einen definierten Gehalt an Flavonoiden (5%) und einen höheren Gehalt an Polyphenolen (20–30%; s. Abb. 7) [7]. Auf die Anthocyane wird hier hingegen wenig Wert gelegt. Diese Substanzen sind zwar gute Indikatoren für den Gehalt an phenolischen Inhaltsstoffen der Droge, werden jedoch während der Extraktion weitgehend abgebaut. Der Restgehalt verleiht dem Extrakt noch immer eine intensiv rote Farbe.

Die Gehaltsbestimmung der Polyphenole, Anthocyane und Flavonoide erfolgt mittels HPLC [24].

Wirkungsprinzip: Abdichtung des Venenendothels

Eine chronisch venöse Insuffizienz (CVI) ist die Folge andauernder oder wiederkehrender ungünstiger hämodynamischer Zustände, speziell in den Beinen. Die stehende oder sitzende Lebensweise vieler Menschen erschwert den venösen Rückfluss des Blutes zum Herzen. Gestautes Blut erhöht den Druck auf das Endothel venöser Gefäße. Die Folge sind entzündliche Prozesse, häufig begleitet von einem Ödem. Der dem Geschehen zugrunde liegende Mechanismus darf als erwiesen gelten: der erhöhte Gewebedruck aktiviert Leukozyten und Thrombozyten, die Entzündungsmediatoren ausschütten und die Endothelbarriere zusammenbrechen lassen; Plasma und Wasser können dann in das Interstitium ausströmen und ein Ödem bilden [15, 16, 26].

Der Extrakt des roten Weinlaubs greift protektiv in den beschriebenen Entzündungsmechanismus und in die Ödembildung ein. In einer In-vitro-Studie wurde eine geschlossene Schicht menschlicher venöser Endothelzellen dem Angriff aktivierter Leukozyten und Thrombozyten ausgesetzt. Die Zellschicht reagierte sofort mit einer Öffnung der Interzellularspalten, was in vivo einem Zusammenbruch der Endothelbarriere mit rascher Ödembildung gleichkäme. Unter dem Einfluss der in rotem Weinlaubextrakt enthaltenen Flavonoide Quercetin- und Kämpferolglucosid beziehungsweise -glucuronid regenerierte sich die geschädigte Endothelbarriere. Eine Präinkubation der Endothelschicht mit Quercetinglucuronid schützte die Barriere vor dem Angriff der aktivierten Blutkörperchen (Abb. 8) [16]. Biochemisch ist eine Interaktion des Flavonoids mit entzündungsfördenden Mediatoren wie dem Plättchen-aktivierenden Faktor (PAF) und Leukotrien B4 (LTB 4) nachzuweisen [17].

In vivo ließ sich dieser Effekt im Kapillarpermeabilitätsmodell bei Kaninchen nach Turner bestätigen. Dabei wird der Austritt von Farbstoff aus den Gefäßen am Rücken durch Reflektrometrie gemessen. Dosierungen von 100 mg Extrakt/kg Körpergewicht zeigten einen signifikanten kapillarabdichtenden Effekt [22].

Toxikologisch ist rotes Weinlaub als eine unbedenkliche Droge zu betrachten. Studien zur akuten, subchronischen und chronischen Toxizität sowie zur Teratogenität und embryofötalen Toxizität des Extrakts bestätigten dies. Untersuchungen in vitro und in vivo ergaben auch keinen Hinweis auf eine mutagene Wirkung [22]. Im mediterranen Kulturkreis ist dies schon lange bekannt, denn dort werden Weinblätter gegessen, meist in Form der türkisch-griechischen Spezialität Dolma bzw. Dolmades.

Klinische Studien

Progrediente Erkrankungen der Venen (CVI) betreffen nach dem Ergebnis der Bonner Venenstudie der Deutschen Gesellschaft für Phlebologie aus dem Jahr 2003 jede fünfte Frau und jeden sechsten Mann. Eine Therapie der CVI muss darauf abzielen, die subjektiven Beschwerden der Betroffenen zu beseitigen oder zu bessern und gleichzeitig Ödeme sowie eine Verschlimmerung zu vermeiden. Der Diagnostik kommt große Bedeutung zu, damit die Therapie möglichst früh einsetzen kann. Im Vordergrund steht die Entstauung der betroffenen Beinbereiche durch physikalische Maßnahmen und Training, wie Kompressionstherapie und Aktivierung der Muskelpumpe. Roter Weinlaubextrakt wird dabei adjuvant eingesetzt und ist insbesondere dann angezeigt, wenn die Kompression kontraindiziert oder Bewegung wegen einer Begleiterkrankung nicht möglich ist.

Eine randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Crossover-Studie mit AS 195 an 71 CVI-Patienten belegte die Wirksamkeit einer sechswöchigen Einnahme des Extraktes AS 195 (3360 mg/d) [11]: Die Hautdurchblutung (gemessen als mikrovaskulärer Blutfluss in der Haut mittels Laser-Doppler-Technik) und der transkutane Sauerstoffdruck nach zehnminütigem Stehen (gemessen mit einer Sauerstoffelektrode) stiegen an, während der Beinumfang in Knöchelhöhe abnahm. Nach sechs Wochen zeigte sich in der Verumgruppe ein Anstieg der Durchblutung von 241 Arbitrary Units (AU) im Vergleich zu einer Abnahme von 41 AU unter Placebo. Der Sauerstoffpartialdruck veränderte sich in der Weinblattextrakt-Gruppe um 1,35 mm Hg nach oben, während er in der Placebogruppe um 7,27 mm Hg zurückging.

Damit werden die Resultate einer früheren multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie mit 219 Patienten mit CVI nach zwölf Wochen Einnahme von 360 und 720 mg AS 195 bestätigt [12]. Objektive Parameter waren hierbei das Unterschenkelvolumen, gemessen mittels Wasserverdrängungsmethode und der Wadenumfang, sowie der Umfang des Sprunggelenks. Die Daten wurden nach sechs und zwölf Wochen, sowie zwei Wochen nach Ende der Einnahme erhoben. Dabei traten bei Volumen und Wadenumfang in beiden Dosisgruppen signifikante Verbesserungen ein. Bei 360 mg Extrakt nahm das Unterschenkelvolumen gegenüber Placebo nach zwölfwöchiger Behandlung um 76 ml ab, bei 720 mg um 100 ml. Die Abnahme des Umfangs am Sprunggelenk war quantitativ weniger ausgeprägt. Eine signifikante subjektive Besserung der Symptome trat bereits bis zur 6. Woche ein, konnte aber nur noch mit der höheren Dosierung bis zur 12. Woche gesteigert werden. Mit der höheren Dosis konnte ein geringfügig besseres und bis zur Nachuntersuchung nach zwei Wochen anhaltendes klinisches Ergebnis erzielt werden. Die Wirksamkeit wurde durch die Probanden und die Prüfer ähnlich beurteilt.

Zusätzlich liegen Daten einer sechswöchigen Anwendungsbeobachtung mit täglich 360 mg Extrakt AS 195 bei elf niedergelassenen Ärzten an 65 Patienten über 42 Tage vor [23]. Hierbei kam es zu einer signifikanten Verringerung der subjektiven CVI-Symptome wie müde, schwere Beine, Spannungsgefühl, Kribbeln und Schmerz in den Beinen. Die Gesamtbeurteilung der Wirksamkeit durch Arzt und Patient lag bei jeweils über 75% für gut und befriedigend.