Basiswissen Ernährung (Folge 10)

Erste Forschungsergebnisse zu Riboflavin gab es bereits im Jahr 1879, als das Riboflavinderivat Lactochrom isoliert wurde [1]. 1932 konnte Riboflavin dann selbst aus Hefe isoliert werden; kurz darauf erfolgte auch die Strukturaufklärung [2]. Riboflavin ist eine geruchslose, bitter schmeckende Verbindung. In isolierter Form liegt es als gelb-oranges Pulver vor, das in der Lebensmittelindustrie auch als Farbstoff E101 zur Färbung von Lebensmitteln wie Suppen, Speiseeis oder Süßigkeiten verwendet werden kann [3]. Riboflavin besteht aus einem tricyclischen Stickstoff-haltigen Ringsystem, das an Position 7 und 8 über Methylgruppen sowie in Position 10 über einen 1’-Ribitylrest, einem Alkoholrest der Ribose, verfügt. Die Strukturspezifität des Moleküls ist sehr hoch: Bereits geringfügige Änderungen können zum Wirkungsverlust bzw. zur Bildung von Antivitaminen führen. Einzig Änderungen der Methylsubstituenten der C-Atome 7 und 8 sowie am Ribitylrest ermöglichen noch eine geringe Vitaminaktivität. Beispiele für Antagonisten sind Isoriboflavin, D-Araboflavin, D-Galactoflavin, 7,8-Diethyl sowie 7,8-Dichlor-10-(D-1’-ribityl)-Isoalloxazin [1].

Reines Riboflavin (Vitamin B₂) stellt den Baustein für die Coenzyme Flavinmononucleotid (FMN) und Flavinadenindinucleotid (FAD) dar. Beide sind Teil von Dehydrogenasen und Oxidasen und haben somit eine zentrale Stellung im Stoffwechsel [4]. Heute sind mehr als 60 solcher Enzyme bekannt [2]. Initiiert wird die Coenzymfunktion des Riboflavins durch eine Phosphorylierungsreaktion. Die daran beteiligte Flavokinase wird dabei durch das Schilddrüsenhormon T3 reguliert [3]. Zu den wichtigsten Reaktionen ist der Elektronentransport, die Fettsäuresynthese und Oxidation, die Aminosäure-, Monoamino- und Xanthinoxidation sowie die Glutathionreduktion zu zählen. FMN und FAD, die zur Gruppe der Flavine gezählt werden, sind stärker oxidierende Agenzien als NAD⁺ • Diese Coenzyme spielen in allen Bereichen des oxidativen Metabolismus eine zentrale Rolle, wenn Glucose oder Fettsäuren in Energie in Form von ATP umgewandelt werden [5]. Die Energiegewinnung findet in der Atmungskette statt, wo FMN und FAD den limitierenden Faktor darstellen: Nicotinsäure, Ubichinon und Cytochrom liegen dagegen im Überschuss vor [1]. Des Weiteren ist die flavinabhängige Glutathionreduktase als wichtiges biologisches Redoxsystem zu erwähnen [5]. Die Redoxfunktion basiert auf einem Ein-Elektronen-Transfer über das Riboflavin-Semichinon. Zusätzlich existieren auch einstufige Zwei-ElektronenMechanismen vom Substrat auf Flavin [1]. Somit kann ein wesentlicher Schutzmechanismus vor oxidativem Stress ermöglicht werden. Es schützt z. B. in den Erythrozyten die Thiolgruppen von Hämoglobin und zahlreichen schwefelhaltigen Enzymen, aber auch Strukturproteine der Zellmembran, die durch Peroxide und Xenobiotika oxidativ geschädigt werden können. Dabei wirkt die Glutathionreduktase eng mit der selenhaltigen Glutathionperoxidase zusammen. Viel Glutathion verbunden mit einer relativ hohen Glutathionreduktaseaktivität und FAD-Konzentration ist auch in der Augenlinse zu finden. Dort hat es die Aufgabe, die gelösten Linsenproteine zu stabilisieren [5]. Des Weiteren ist Riboflavin gemeinsam mit Cytochrom-P-450-Enzymen am Umsatz von Medikamenten beteiligt [1].

Sehr hitzestabil, aber stark lichtempfindlich

Aufgrund der Bedeutung von Vitamin B₂ im Stoffwechsel ist es in Lebensmitteln weit verbreitet. Die höchsten Gehalte weist Hefe auf, doch spielt diese in der Ernährung mengenmäßig nur eine untergeordnete Rolle. Leber deckt sogar mehrfach den Tagesbedarf, doch auch sie hat keine quantitative Bedeutung [2]. Gute Quellen sind vor allem tierische Produkte. Dazu gehören Milch, Milchprodukte, Muskelfleisch, Fisch sowie Eier und Vollkornprodukte [4]. Bei Getreide ist der Ausmahlungsgrad bestimmend. Vitamin B₂ ist vor allem im Keimling und der Kleie enthalten, Weißmehl verfügt dagegen nur noch über ein Drittel des Ausgangswerts [3]. Die durchschnittlichen Zubereitungs- und Lagerungsverluste betragen ca. 20%. In einem neutralen oder sauren Milieu ist Vitamin B₂ weitgehend hitzestabil und schlecht wasserlöslich, so dass es beim Kochen nicht zerstört wird. Weitaus problematischer ist die Lichtempfindlichkeit, die vor allem Milch in Klarglasflaschen betrifft. Ebenso ungünstig ist das Einfrieren und Auftauen von Fleisch, da das Vitamin über das Tauwasser verloren geht [3].

Ausscheidung unverändert über den Urin

In der Nahrung liegt Riboflavin in drei verschiedenen Formen vor: freies Riboflavin sowie proteingebundenes Flavinmononucleotid (FMN) und Flavinadenindinucleotid (FAD) [2]. Im proximalen Dünndarm werden die Coenzyme dephosphoryliert, so dass freies Riboflavin vorliegt. Die Absorption erfolgt im physiologischen Versorgungsbereich über einen aktiven Natrium-abhängigen sättigbaren Mechanismus [1]. Dies ist mit Konzentrationen bis zu 2 µmol möglich. Höhere Dosen werden degressiv durch Diffusion aufgenommen [5]. Nach Aufnahme in die Mucosazelle muss für die weitere Absorption erneut eine Phosphorylierung von Riboflavin zu FMN erfolgen. Katalysiert wird diese Reaktion durch Flavokinase. In einem weiteren Schritt reagiert mit Hilfe von ATP und FAD-Pyrophosphorylase FMN zu FAD. Die Flavin-Coenzym-Synthese unterliegt einer strengen Kontrolle und ist vom jeweiligen Riboflavin-Status abhängig. Weiterhin kann die Synthese von FMN und FAD durch die Schilddrüsenhormone stimuliert werden während FAD selbst die Neusynthese inhibiert.

Im Darm werden geringe Coenzymanteile wieder dephosphoryliert. Die Absorption aus dem Gastrointestinaltrakt ist jedoch von einer Reihe von Einflussfaktoren abhängig. Begünstigend wirken eine verlängerte Transitzeit der Nahrung im Gastrointestinaltrakt sowie die Anwesenheit von Gallensäure auf die Absorption [1]. Alkohol dagegen beeinträchtigt ebenso wie Kupfer, Zink, Eisen, Coffein, Theophyllin, Saccharin, Tryptophan, Niacin und Ascorbinsäure die Absorption durch Komplexbildung. Der Transport von Riboflavin im Blut kann sowohl über eine lose Bindung an Albumin als auch über festere Bindungen an Globuline – vor allem IgA, IgG und IgM – stattfinden. In der Schwangerschaft kommt hinzu, dass spezifische Flavinbindungsproteine gebildet werden, die den Riboflavintransport zum Fötus erleichtern und die Flavokinaseaktivität beeinflussen. Im Blut ist Riboflavin besonders in den Blutzellen enthalten. In den Organen tritt Riboflavin vor allem in Leber, Myokard, der Skelettmuskulatur und Augenlinse auf. Insgesamt liegt es im Körper zu 70 bis 90% als Flavinadenindinucleotid, zu 5 bis 30% als Flavinmononucleotid und lediglich zu 0,5 bis 2% in freier Form vor. Sollen die Flavincoenzyme abgebaut werden, so bedarf es zunächst einer intrazellulären Proteolyse. Anschließend erfolgt die Bildung von FMN und AMP mit Hilfe von Pyrophosphatase, ehe eine unspezifische Phosphatase auf Flavinmononucleotid wirkt.

Riboflavin wird in erster Linie renal ausgeschieden. Im Harn befinden sich 60 bis 70% Riboflavin sowie 30 bis 40% Metabolite wie 7-Hydroxymethylriboflavin. Es wird jedoch weder Flavinadenindinucleotid noch Flavinmononucleotid ausgeschieden. Wird weit über den physiologischen Bedarf hinaus Riboflavin aufgenommen, gelangt es rasch in den Harn und wird aufgrund seiner intensiv gelben Farbe sichtbar. Es kann daher als Compliancemarker für Medikamente angewandt werden [3]. Geringfügig wird auch via Fäzes Riboflavin ausgeschieden [1].

Empfehlungen und tatsächliche Zufuhr

Zur Bewertung des Versorgungszustands mit Riboflavin kann die Ausscheidung im 24-Stunden Harn (normal >80 µg/g Kreatinin), der Riboflavingehalt der Erythrozyten (normal >0,45 µg/g Hämoglobin) oder aber die Aktivierung der Erythrozyten-Glutathionreduktase (EGR) durch FAD-Zusatz (normal < 1,2, suboptimal 1,2 bis 1,4, defizitär > 1,4) herangezogen werden. Problematisch sind diese Kenngrößen jedoch, wenn beispielsweise ein Proteinmangel vorliegt und die Konzentration des Apoenzyms verändert ist. Basis der aktuellen Empfehlungen sind langfristige Untersuchungen, mit denen gezeigt werden konnten, dass bei einer Riboflavin-Zufuhr in Höhe von 1,1 bis 1,6 mg/d aufgrund der erhöhten renalen Ausscheidung eine Gewebesättigung vorliegt [4]. Der Riboflavinbedarf steht in engem Zusammenhang mit der Energie- sowie der Proteinzufuhr. Da die Proteinzufuhr sehr variabel sein kann, wird die Energieaufnahme als geeignetere Bezugsgröße gesehen. Die Deutsche Gesellschaft für Ernährung empfiehlt eine Zufuhrmenge von 0,6 mg/1000 kcal [3].

Ist der Energiebedarf verringert oder wird eine Reduktionsdiät durchgeführt, sollte auf jeden Fall eine tägliche Versorgung mit 1,2 mg Riboflavin gewährleistet sein. In der Schwangerschaft ist der Bedarf erhöht; es wird eine Zulage von 0,3 mg Vitamin B₂ am Tag empfohlen, da es aufgrund der verminderten Vitamin-B₂ -Ausscheidung auf einen erhöhten Bedarf geschlossen wurde. In der Stillperiode sollten Frauen sogar die Vitamin-B₂ -Zufuhr auf 1,6 mg/d erhöhen. Dieser Wert lässt sich aus dem Gehalt in Frauenmilch und einer Verwertungsrate von 70% ableiten. Ein Mehrbedarf für Riboflavin entsteht auch bei körperlicher Aktivität, schweren Krankheiten, nach Operationen und Traumen, bei Absorptionsstörungen sowie bei chronischem Alkoholmissbrauch und durch die Wechselwirkungen mit verschiedenen Arzneimitteln, etwa Antidepressiva [4].

In Deutschland kann man davon ausgehen, dass die Mehrheit der deutschen Bevölkerung die derzeitigen Empfehlungen erreicht. Die Hauptquellen für Riboflavin sind Milchprodukte sowie Fleischprodukte. Weiterhin sind auch Brot, Gemüse und Bier von Bedeutung, die Reihenfolge der Bedeutung variiert jedoch in Abhängigkeit vom Geschlecht [6].

Unspezifische Mangelsymptome und Hautbeschwerden

Ein isolierter Riboflavin-Mangel ist in Industrieländern äußerst selten. Dennoch sind leichte Hyporiboflavinosen, die durch typische Symptome gekennzeichnet sind, nicht selten. Zu Beginn eines Mangels sind die Symptome noch unspezifisch. Anfangs treten Befindlichkeitsstörungen auf, die als neurotische Trias beschrieben werden (Hypochondrie, Depression und Hysterie). Die ersten klassischen Symptome sind dann Cheilosis sowie Mundwinkelrhagaden. Im weiteren Verlauf kommen Glossitis, Atrophie und Trockenheit der Rachenschleimhaut und des Ösophagus (Dysphagie) sowie seborrhoische Dermatitis im Gesicht, insbesondere nasolabial und an den Ohrmuscheln hinzu. Auch können Hyperkeratosen an Skrotum, Vulva, Vagina und Anus auftreten. Nägel werden brüchig, hart und glanzlos [3]. An den Augen werden Keratitis mit starkem Tränenfluss und eine Vaskularisierung der Cornea beschrieben. Es bestehen auch Verbindungen zur Entwicklung der senilen Katarakt [5]. Im Kindesalter kann es zudem zu Wachstumsstörungen kommen [4]. In schweren Fällen tritt eine normozytäre Anämie auf, wobei die Zahl von Leukozyten, Retikulozyten und Thrombozyten vermindert ist. Man geht daher davon aus, dass Riboflavin eine Bedeutung bei der Erythropoese und Hämatopoese hat [3].

Flavin-Coenzyme sind auch am Metabolismus von Folsäure, Pyridoxin, Vitamin K und Niacin beteiligt. In einer fortgeschrittenen Mangelsituation sind daher Folgen für Bioverfügbarkeit und Funktion dieser Vitamine nicht auszuschließen [1].

Die Gefahr für einen Riboflavinmangel in Industrienationen besteht vorwiegend für ältere Menschen (ca. 10%) und Personen mit Alkoholabusus [5]. Bei chronischem Alkoholkonsum ist sowohl die Verwertbarkeit von Riboflavin als auch dessen Aufnahme mit der Nahrung reduziert [3].

Therapeutischer Einsatz von Riboflavin

Riboflavin wird sowohl zur Prophylaxe als auch Therapie von klinischen Mangelzuständen verwendet sofern der Mangelzustand nicht diätetisch behoben werden kann. Die prophylaktische Tagesdosis liegt dabei zwischen 1,8 und 3,6 mg, wohingegen in der Therapie 5 bis 25 mg/d üblich sind. Beispielsweise wird Vitamin B₂ bei Resorptionsstörungen wie Morbus Crohn, Enteriden, Sprue oder Steatorrhoe substituiert, da diese zu einem chronischen Mangelzustand führen können. Weiterhin können während einer Hämodialyse Riboflavin-Verluste auftreten. Dabei wird eine Substitution von 2 bis 10 mg/Dialyse empfohlen [3]. Bei Neugeborenen mit Hyperbilirubinämie, die mittels Phototherapie behandelt werden, wird vermehrt ein erhöhter α-EGR-Wert im Blut nachgewiesen. Ein beschleunigter photolytischer Abbau von Bilirubin kann mit einer Zufuhr von 0,5 mg Riboflavin/kg Körpergewicht erreicht werden. Bei Frauen, die bereits in einer marginalen Mangelsituation sind und über längere Zeit hormonelle Kontrazeptiva einnehmen, kann sich der Status verschlechtern. Auch bei einer längerfristigen Therapie mit neuroleptisch wirksamen Phenothiazinen wie Promethazin, das zu den strukturellen Riboflavinantagonisten gezählt wird, kann von einem erhöhten Bedarf ausgegangen werden [5].

Überdosierung

Laut Angaben der DGE sind nachteilige Wirkungen von Riboflavin, das in größeren Mengen über die Nahrung oder aus Supplementen (z. B. 400 mg/d über drei Monate) zugeführt wurde, nicht bekannt [4]. Intoxikationen konnten bislang beim Menschen nicht beobachtet werden; die LD₅₀ Dosis beträgt 560 g/kg Körpergewicht [5]. Ursache dafür sind zum einen die limitierte Riboflavinabsorption und zum anderen Schutzmechanismen, die eine Gewebeanreicherung exzessiver Riboflavinmengen verhindern können [1]. Eine "Nebenwirkung" von zu viel Vitamin B₂ ist der gelb gefärbte Urin.

[1] Elmadfa, I.; Leitzmann, C.: Ernährung des Menschen. Verlag Eugen Ulmer, Stuttgart, 4., korrigierte und aktualisierte Auflage, 352-358 (2004).

[2] Biesalski, H.-K.; Grimm, P.: Taschenatlas der Ernährung. Thieme, Stuttgart 2., aktualisierte Auflage, 164-167 (2001).

[3] Hofmann, L.: Grundlagen Update: Vitamin Thiamin (Vitamin B₁); Ernährung im Fokus 1-12, 325-328 (2001).

[4] Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE); Österreichische Gesellschaft für Ernährung (ÖGE); Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung (SGE) (Hrsg.): Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. Frankfurt/Main 1. Auflage, 105-108 (2000).

[5] Biesalski, H.-K.: Vitamine. In Biesalski H.-K.; Fürst, P; Kasper, H.; Kluthe, R.; Pölert, W.; Puchstein, C.; Stähelin, B. (Hrsg.): Ernährungsmedizin. Thieme, Stuttgart 3., erweiterte Auflage, 136-138 (2004).

[6] Mensink, G. Und M.; v. Beitz, R.; Henschel, Y.: Beiträge zur Gesundheitsberichtserstattung des Bundes: "Was essen wir heute? Ernährungsverhalten in Deutschland". Robert Koch-Institut Berlin, 52f (2002).

• Penicillin oder Borsäure verdrängen Riboflavin aus seiner Proteinbindung und hemmen somit den Transport in das Zentralnervensystem.
• Probenecid zur Behandlung der Gicht kann die gastrointestinale Resorption und die tubuläre Sekretion des Riboflavins über die Nierenkanälchen beeinträchtigen.
• Chlorpromazin ist strukturanalog zum Riboflavin; es verhindert somit die Einlagerung des Riboflavins zur Bildung von FAD.
• Bei einer langanhaltenden Antibiotikatherapie kann es durch Veränderungen der Darmflora zu einem Riboflavinmangel kommen.