Granatapfel – Heilfrucht mit protektiver Wirkung

Die Pflanze

Der Granatapfel (Punica granatum) wird botanisch den Weiderichgewächsen (Lythraceae) zugeordnet oder auch als eigene Familie betrachtet. Er stammt ursprünglich aus Mittelasien und wird heute unter anderem im Mittelmeerraum angebaut. Der Baum erreicht eine Höhe von bis zu 15 Metern und kann mehrere hundert Jahre alt werden. Er trägt stumpfe, 10 cm lange, glänzende Blätter.

Die Früchte werden von September bis Dezember geerntet. Granatapfelsaft wird durch Auspressen der gesamten Frucht gewonnen. Seltener wird die Frucht direkt als Obst gegessen.

Inhaltsstoffe

Zu den charakteristischen Inhaltsstoffen des Granatapfels gehören u. a. Anthocyanine (z. B. Delphinidin, Cyanidin und Pelargonidin) sowie Punicalagin A, Punicalagin B, Punicalin, Pedunculagin und Ellagsäure [2]. Da es sich um ein breites Gemisch von Polyphenolen handelt, die für die gesundheitsfördernden Effekte des Granatapfels verantwortlich sind, ist eine Isolierung einzelner Inhaltsstoffe z. B. der Ellagsäure nicht sinnvoll. Auch die Standardisierung auf einzelne Inhaltsstoffe wird abgelehnt [3]. Der Saft enthält – je nach Sorte – 0,2 bis 1% lösliche Polyphenole, von denen der Hauptteil auf Anthocyanine entfällt [1]. Der antioxidative Effekt von Punicalagin [28] spiegelt sich nicht nur in dessen Funktion als Radikalfänger wider, sondern auch in dessen Fähigkeit, Metallchelate zu bilden [5].

Präklinische und klinische Befunde

Die Wirkung von Granatapfelzubereitungen wurde in tierexperimentellen, humanexperimentellen und klinischen Studien untersucht. Es gibt Hinweise auf prophylaktische und therapeutische Wirkungen unter anderem bei Arteriosklerose [7, 8], Bluthochdruck [9, 10], Magenerkrankungen [11, 12], bakteriellen Infektionen [13, 14], Mammakarzinom [15], Prostatakarzinom [16 – 18], Colonkarzinom [19], Hautkrebs [20, 21], Diabetes mellitus [22 – 26] und Osteoporose [27]. Ellagsäure, die auch in anderen Früchten vorkommt [4], ist als antimutagen und antikarzinogen beschrieben worden [29].

Oxidativer Stress

Zu den Erkrankungen, bei deren Entstehung und Progression oxidativer Stress eine Rolle spielt, gehören kardiovaskuläre Krankheiten (Arteriosklerose), Fettstoffwechselkrankheiten, chronisch-entzündliche Krankheiten, z. B. rheumatische Erkrankungen, degenerative und insbesondere neurodegenerative Erkrankungen (z. B. Morbus Alzheimer), Katarakt und altersabhängige Makuladegeneration (AMD). Oxidativer Stress ist ein pathogenetischer Faktor bei erektiler Dysfunktion sowie Übergewicht und Fettsucht (Adipositas), wobei die Adipositas selbst den systemischen oxidativen Stress zu steigern vermag. Auch bei der Entstehung von chronischen Lebererkrankungen, insbesondere der Fettleber, spielen oxidative Schädigungen eine entscheidende Rolle, alkoholinduzierte Schäden der Leber eingeschlossen. Auf die Entstehung und den Verlauf benigner und maligner Tumoren bzw. deren Vorstufen und von zahlreichen anderen Erkrankungen haben oxidative Schädigungen einen z. T. wesentlichen Einfluss.

Antioxidative Nahrungsmittel können bei den meisten dieser Erkrankungen einen Beitrag zur Prophylaxe leisten.

Datenlage

In den letzten sieben Jahren wurden mehr wissenschaftliche Arbeiten zum Granatapfel veröffentlicht als in der gesamten Zeit davor [30]. Zahlreiche interessante Wirkungen wurden in vitro oder tierexperimentell festgestellt. Darüber hinaus ergaben sich auch in humanexperimentellen oder klinischen Tests Hinweise auf relevante Effekte (Tab. 1). Eine Reihe von Effekten wird mit den ausgeprägten antioxidativen Wirkungen von Granatapfelzubereitungen in Verbindung gebracht [10, 31 – 33]. Jedoch dürften auch andere, z. T. noch nicht näher bekannte Mechanismen für einige Wirkungen wie z. B. die proapoptotischen Effekte verantwortlich sein. Möglicherweise spielt auch die Bildung von Polyphenolmetaboliten durch die Darmflora eine Rolle [34].

Die Wirkungen des Granatapfels dürften nicht mit einem einzigen Inhaltsstoff assoziiert sein, was auch die hochkonzentrierte Anwendung isolierter Inhaltsstoffe wie Ellagsäure [35, 36] nicht zweckmäßig erscheinen lässt. Vielmehr ist von einem Synergismus zahlreicher polyphenolischer Inhaltsstoffe auszugehen. Dafür sprechen u. a. supraadditive Effekte von Ellagsäure, Kaffeesäure, Luteolin und Punicinsäure in vitro [35].

Antioxidative Effekte

Granatapfelzubereitungen zeigten in einer Vielzahl von Modellen ausgeprägte antioxidative Wirkungen [10, 28, 32, 50 – 58]. Das antioxidative Potenzial von Granatapfelsaft übersteigt sogar dasjenige von Rotwein, Grüntee, Blaubeersaft und Traubensaft, aber auch von Vitamin C und Vitamin E [1, 48]. Dies konnte z. B. am Ausmaß des Schutzes von NO vor oxidativer Zerstörung gezeigt werden [1]. Obwohl Blaubeersaft und Traubensaft über deutliche antioxidative Wirkungen verfügen, war die Wirkung des Granatapfelsaftes mehr als 1000-fach höher. Indem Granatapfelsaft NO vor oxidativer Zerstörung schützt, verstärkt es seine antiproliferative Wirkung und sonstigen protektiven Effekte, ohne dass er die NO-Synthese direkt beeinflusst [1].

Die Hemmung der LDL-Oxidation durch Granatapfelsaft [7, 8, 10, 34, 54, 55, 57] erreichte in manchen experimentellen Modellen 90% [54]. Nach einjährigem Verzehr von Granatapfelsaft war der oxidative Status von LDL-Cholesterol in Probanden um 90% gesunken, während der allgemeine antioxidative Status (Serum Total Antioxidative Status, TES) um 130% gestiegen war [10]. In diesem Sinne wurde auch eine Reduktion des oxidativen Stress in J774A.1-Makrophagen-Zelllinien [31] sowie bei Patienten mit Diabetes mellitus [59] festgestellt.

Herz-Kreislauf-System

In der Pathogenese der Arteriosklerose hat nicht nur die Erhöhung der Blutfettwerte, sondern auch die Oxidation des LDL (low-density lipoprotein)-Cholesterols eine entscheidende Funktion [60, 61]. Oxidativer Stress ist maßgeblich an der Entstehung des Bluthochdrucks beteiligt [62], und zwar offenbar bereits in sehr frühen Stadien [63]. Bei hypertensiven Patienten, die zwei Wochen lang 50 ml Granatapfelsaft tranken, sank die Konzentration des Angiotensin-Converting-Enzym (ACE) um 36% und der systolische Blutdruck um 5% [9]. Nach einjährigem Verzehr von Granatapfelsaft reduzierte sich bei Patienten mit schwerer arteriosklerotisch bedingter Verengung der Arteria carotis die Dicke der inneren Gefäßwand (Intima) um 30%, während sie in der Kontrollgruppe um 9% zunahm (Abb. 4). Zugleich sank der Blutdruck um 21% [10].

Granatapfelsaft reduzierte in einer randomisierten, placebokontrollierten Doppelblindstudie im Verlauf von drei Monaten signifikant die stressinduzierte Myokardischämie bei koronarer Herzkrankheit, während diese in der Kontrollgruppe zunahm [64]; die Durchblutung des Herzmuskels wurde um 17% verbessert, und die Zahl der Angina-pectoris-Anfälle sank um 50%.

Granatapfelsaft hemmt in vitro die Cholesterolbiosynthese in Makrophagen um 50% (p < 0,01) [8]. Im Einklang damit senkte er auch bei Patienten mit Fettstoffwechselstörungen nach achtwöchiger Anwendung den LDL-Cholesterolspiegel (p < 0,006) und den LDLC/HDLC-Quotienten (p < 0,001) [65].

Leber und Magen-Darm-Trakt

Bei der Entstehung von chronischen Lebererkrankungen, insbesondere der Fettleber, spielt der oxidative Stress eine entscheidende Rolle [66], wobei dessen Ursache ein zu hoher Alkoholkonsum sein kann [67]. Im Tierexperiment senkten Granatapfelzubereitungen die hepatische Lipidperoxidation um 60%. Der Schutz gegen einen durch Fe-NTA (Eisen-Nitrilotriacetat) induzierten Leberschaden zeigte sich an der Beeinflussung entsprechender Marker wie AST (Aspartataminotransferase), ALT (Alaninaminotransferase), ALP (alkalische Phosphatase), Bilirubin und Albumin im Serum. Ebenso wurden die durch Fe-NTA ausgelösten histopathologischen Veränderungen wie Ballondegeneration, Fettveränderungen und Nekrose verringert [32]. Der hepatische oxidative Stress wurde im Tierexperiment deutlich herabgesetzt [58]. Granatapfelzubereitungen hemmten CCl₄ -induzierte Leberschäden und bewirkten eine Wiederherstellung der normalen Leberstruktur [50]. Auch gastroprotektive Wirkungen sind dokumentiert [12].

Degeneration und Entzündung

Das menschliche Gehirn ist besonders anfällig für oxidative Schäden [68]. Reaktive Sauerstoffspezies (ROS) spielen eine zentrale Rolle bei der Entwicklung degenerativer Krankheiten des Nervensystems wie Morbus Alzheimer, Parkinson-Krankheit oder multiple Sklerose [69 – 71]. Auch Prionen-Erkrankungen sind mit einem Verlust der antioxidativen Abwehr mit nachfolgender massiver Neurodegeneration assoziiert [72]. In diesem Zusammenhang erscheinen die an neuronalen Zellen festgestellten protektiven Effekte von Ellagsäure (im Granatapfel enthalten) gegenüber oxidativen Schäden, ausgelöst durch t-BHP, H₂ O₂ oder FeSO₄ , von besonderem Interesse [73]. Die neuroprotektiven Wirkungen von Granatapfelsaft wurden eindrucksvoll am Alzheimer-Modell (transgene Maus) demonstriert [47]. Im Vergleich zur Kontrollgruppe zeigten die Tiere unter Granatapfelsaft eine signifikant (um 50%) geringere Akkumulation von löslichem Amyloid Aß42 und Ablagerung von Amyloid im Hippocampus [47].

Granatapfelzubereitungen hemmen den Knorpelabbau [46] und wirken entzündungshemmend [2, 30, 42]. Sie supprimieren z. B. die TNF-α-Produktion durch Hemmung von NFκB [74]. Für Punicinsäure wurden Hemmwirkungen auf die 5-Lipoxygenase festgestellt [30, 47]. Granatapfel besitzt daher das Potenzial, einen nutritiven Beitrag zur Aufrechterhaltung der Integrität und Funktion der Gelenke zu leisten [46]. Postuliert werden darüber hinaus Wirkungen bei Vaskulitiden [75].

Lipid- und Zuckerstoffwechsel

Bei Diabetes mellitus Typ 2 treten Mikro- und Makroangiopathien bereits im Frühstadium auf. Oxidativer Stress ist dabei ein pathophysiologischer Schlüsselmechanismus [76]. Bei Diabetikern wurde nach Verzehr von Granatapfelsaft eine signifikante Reduktion der Lipidperoxide im Serum um 56%, der Thiobarbitursäure-reaktiver Substanzen (TBARS) um 28%, der zellulären Peroxide um 71% und der zellulären Aufnahme von oxidiertem LDL um 39% gemessen [59]. An Zucker Diabetic Fatty (ZDF)-Ratten, einem Modell für Fettsucht und Typ-2-Diabetes, senkte Granatapfel-Blütenextrakt die intestinale Zuckeraufnahme und die postprandiale Hyperglykämie; maßgeblich dafür war offenbar eine Hemmung der α-Glucosidase-Aktivität [26, 77]. In dem gleichen Tiermodell konnte auch die Entwicklung einer kardialen Fibrose gehemmt [23], der pathologische kardiale Lipidstoffwechsel infolge PPAR-α-Aktivierung (Peroxisome proliferator-activated receptor) verbessert und somit die Menge der zirkulierenden Lipide reduziert werden [22]. Am Modell des Streptotocin-induzierten Diabetes bei Ratten senkte eine Granatapfelzubereitung die Blutglukosekonzentration um etwa die Hälfte [24]. 40 g konzentrierter Granatapfelsaft täglich führte in einer klinischen Studie bei Typ-2-Diabetikern mit Hyperlipidämie (Gesamtcholesterol oder Triglyceride ≥ 200 mg/dL) innerhalb von acht Wochen zu signifikanten Reduktionen des Gesamtcholesterols (p < 0,006), des LDL-Cholesterols (p < 0,006), des LDLC/HDLC-Quotienten (p < 0,001) sowie des Gesamtcholesterol/HDLC-Quotienten (p < 0,001). Die Untersucher schlussfolgerten, dass der Verzehr von Granatapfelsaft zur Reduktion von kardiovaskulären Risikofaktoren beitragen kann [65, 78].

Virale und bakterielle Infektionen

Granatapfelinhaltsstoffe blockieren die CD4-Bindungsstelle des Glykoproteins 120 auf der Oberfläche des HI-Virus, ebenso die CXCR4/CCR5-Rezeptoren und wirken somit als "HIV-1 Entry Inhibitor" [38, 39]. Granatapfelzubereitungen steigern z. T. drastisch die Wirkung von Antibiotika wie Chloramphenicol, Gentamicin, Ampicillin, Tetracyclin und Oxacillin auf Staphylococcus aureus [13]. Darüber bremsen sie die Enterotoxinproduktion von Staphylokokken [14]. Ein Granatapfel-Fruchtextrakt zeigte in vitro eine hocheffektive, 84 %ige Hemmung von Zahnplaque-Mikroorganismen (CFU/ml) und war damit wirksamer als Chlorhexidin (79 %ige Hemmung) [37]. Ein Granatapfelgel war in der Mundhöhle teilweise effektiver als Miconazol. Er wird daher als potenzielle alternative Methode zur Reduktion von Zahnplaque-Mikroorganismen angesehen [37]. Aufgrund von mikrobiologischen Untersuchungen wird vermutet, dass der tägliche Verzehr von Granatapfelsaft die Widerstandskraft gegenüber Plasmodien (Malaria) und Bakterien stärken kann [79].

Maligne Tumoren

Es gibt eine steigende Evidenz für eine nutritive Prävention von Tumorerkrankungen wie des Prostatakarzinoms [80]. In verschiedenen In-vitro-Untersuchungen hemmte Granatapfelsaft das Wachstums maligner Zellen, z. B. der Brustdrüse [15, 40], Lunge [44, 45], Haut [20, 21], des Colon [19, 42, 43] und der Prostata [16 – 19] sowie von Leukämiezellen [81].

In vitro Assays, mit denen die Wirkung des Serums von Prostatakarzinom-Patienten auf das Wachstum von LNCaP-Zellen vor und nach Behandlung mit Granatapfelsaft verglichen wurde, zeigten eine 12%ige Abnahme der Zellproliferation (p = 0,0048], einen 17%igen Anstieg der Apoptose (p = 0,0004), einen 23%igen Anstieg des Serum-NO (p = 0,0085) und eine Reduktion des oxidativen Status sowie der Sensitivität der Serumlipide gegenüber Oxidation (p < 0,02) [18]. Granatapfelfruchtextrakt bewirkte eine Hemmung des Zellwachstums von hoch aggressiven humanen Prostatakarzinomzellen (PC-3), die gefolgt war von Apoptose [16]. Der Bax/Bcl-2-Quotient wurde dabei zugunsten der Apoptose verschoben. Ellagsäure, Kaffeesäure, Luteolin und Punicinsäure zeigten in vitro supraadditive Effekte bei der Hemmung der Invasion von PC-3-Zellen [35].

Granatapfelfruchtextrakt führte bei athymischen nackten Mäusen mit implantierten CWR22Rnu1-Zellen zu einer signifikanten Hemmung des Tumorwachstums und einer geringeren Sekretion des prostataspezifischen Antigens (PSA) [16]. Auch an humanen Mammakarzinomzellen (MCF-7) wurden Wachstumshemmung und Apoptoseinduktion festgestellt [15]. Verschiedene Granatapfelzubereitungen unterdrückten die Proliferation transplantierter PC-3-Zellen und die Ausbreitung von humanen Prostatakarzinomzellen [41]. Ellagsäure wirkte in zahlreichen Tumorzellmodellen antiproliferativ und apoptotisch [4]. Sie induzierte die Apoptose von Colonkarzinomzellen (Caco-2), jedoch nicht von normalen Colonzellen [19]. Granatapfelsaft-Polyphenole zeigten in vitro präventive Effekte in Bezug auf das Mammakarzinom [40].

Die bislang vorliegenden klinischen Daten stimmen mit den zahlreichen experimentellen Befunden überein. So konnte in einer Phase-II-Studie mit operierten oder strahlentherapierten Prostatakarzinom-Patienten der Anstieg der PSA-Werte wesentlich verlangsamt werden, wenn die Patienten täglich Granatapfel einnahmen. Die mittlere PSA-Verdopplungszeit erhöhte sich bei täglichem Verzehr von acht Unzen (236,6 ml) Granatapfelsaft von 15 auf 54 Monate (p < 0,001). Die Verträglichkeit war gut [17, 18]. Am U.S. National Cancer Institute läuft derzeit eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Untersuchung der Wirkung des Verzehrs von Granatapfelsaft bei Patienten mit rezidivierendem Prostatakrebs [82]. Im Rahmen eines Forschungsprojekts zeigte sich, dass die Polyphenole des Granatapfels auch eine spezifische antiöstrogene Wirkung besitzen. Granatapfel könnte somit auch einen ernährungsphysiologischen Beitrag zur Vorbeugung von Brustkrebs leisten [83].

Weitere Effekte

Oxidativer Stress spielt eine zentrale pathophysiologische Rolle bei der erektilen Dysfunktion [84, 85]. Die Langzeitanwendung von Granatapfelsaft führte im Tierexperiment am Modell der arteriogenen erektilen Dysfunktion zu einer Steigerung des intrakavernösen Blutflusses und der Muskelrelaxation mit entsprechender Erektion. Sie verhinderte ferner die Fibrose der erektilen Gewebe [48]. In einer randomisierten placebokontrollierten klinischen Studie bei Männern mit milder bis moderater erektiler Dysfunktion führte ein vierwöchiger Verzehr von Granatapfelsaft anhand des International Index of Erectile Function (IIEF) und des Global Assessment Questionnaires (GAQ) zu einer Verbesserung der Symptomatik (p = 0,058) [49]. Der Stichprobenumfang war jedoch zu gering, um bereits verlässliche Ergebnisse generieren zu können. Dokumentiert sind außerdem photochemopräventive Effekte von Granatapfelzubereitungen, d. h. Schutzeffekte gegenüber negativen Auswirkungen der UV-A- und UV-B-Strahlung [2, 86]. Für die im Granatapfel enthaltene Ellagsäure wurde beschrieben, dass sie DNA-Schäden vorbeugt und diese repariert [33, 87].

Verträglichkeit und Unbedenklichkeit

Der aus der Frucht gepresste Granatapfelsaft wird seit Jahrhunderten als gut verträgliches Nahrungsmittel geschätzt. Spezielle Nebenwirkungen sind nicht bekannt. Wie bei jeder Frucht können allergische Reaktionen nicht ausgeschlossen werden. Der Fruchtsaft ist zucker- und kalorienhaltig, was Diabetiker beachten müssen (ggf. Insulindosis anpassen). Weil er auch säurehaltig ist, sollte auf den Schutz des Zahnschmelzes geachtet werden (eine Stunde Abstand zum Zähneputzen). Eine Alternative zum Fruchtsaft sind Extrakte in Kapselform, die das volle polyphenolische Inhaltsstoffspektrum widerspiegeln.

Die Hemmwirkung von Granatapfelsaft auf das Enzym CYP3A ist schwächer als bei anderen Fruchtsäften (Grapefruitsaft > Maulbeersaft > Traubensaft > Granatapfelsaft> Himbeersaft) [88].

Sinnvolle Kombinationen

Für den nutritiven Aufbau eines breiten antioxidativen Schutzes eignet sich besonders die Kombination von Granatapfelsaft mit Lycopin und Selen. Lycopin ist ein Carotinoid, das in der Tomate, Hagebutte, Papaya und Wassermelone enthalten ist und den Pflanzen ihre gelbe, orange oder rötliche Farbe gibt. Wie die meisten Carotinoide hat auch Lycopin antioxidative Eigenschaften und ist insbesondere für den Schutz der Zellmembran wichtig. Wichtige ernährungsphysiologische Wirkungen ähneln denen des Granatapfels [89 – 114]. Das gleiche gilt für das Spurenelement Selen [115 –127], das eine zentrale Funktion in der antioxidativen Abwehr einnimmt und besonders in Nüssen, Pistazien, Samen, Soja und Pilzen vorkommt.

Fazit

Die Entstehung oder Progression zahlreicher Erkrankungen ist mit oxidativem Stress assoziiert. Granatapfelinhaltsstoffe wirken dem oxidativen Stress entgegen. Die umfassende Datenlage zum Granatapfel als nutritivem Gesundheitsfaktor beruht größtenteils auf experimentellen Untersuchungen, die noch ernährungsmedizinisch und klinisch untermauert werden müssen. Aus der aktuellen Datenlage, der ernährungswissenschaftlichen Erfahrung und der historischen Anwendung von Granatapfel lässt sich jetzt schon klar ableiten, dass die tägliche Zufuhr der Vitalstoffe des Granatapfels, möglichst ergänzt durch Lycopin und Selen, eine ernährungsphysiologisch sinnvolle, sichere und gesundheitsfördernde Nahrungsergänzung mit breitem antioxidativem Spektrum darstellt^* • <

^* Als Nahrungsergänzungsmittel in Kapselform z. B. Crosmin Granatapfel. Verzehrempfehlung: 2 Kapseln/d (= 1 Glas Granatapfelsaft). 

Literaturverzeichnis im Internet

www.quiris.de/literatur

Anschriften der Verfasser:

Dr. med. Rainer Hartwich

Erich-Weinert-Straße 6, 99837 Gospenroda

Apothekerin Jutta Doebel

Hans-Böckler-Str. 8, 50374 Erftstadt

• Granatapfel verfügt über außerordentlich breite gesundheitsfördernde Effekte, die einen täglichen Verzehr sinnvoll erscheinen lassen.
• Beim Fruchtsaft ist der relativ hohe Gehalt an Zucker (bei Diabetes ggf. Insulindosis anpassen) und an Säure (Zahnschmelz) zu berücksichtigen. Alternativ sind für eine langfristige Anwendung Produkte mit Fruchtsaft-Extrakt in Kapselform sinnvoll.
• Die Anwendung isolierter Inhaltsstoffe, z. B. von Ellagsäure, wird als nachteilig angesehen, denn zusammen mit anderen Inhaltsstoffen des Granatapfelsaftes sind sie wirkungsvoller (Synergismus).
• Eine Kombination mit anderen Antioxidantien (Lycopin und Selen) in ernährungstypischen Mengen ist zu empfehlen.