Sapropterin hilft, phenylalaninarme Diät zu lockern

Bei der Phenylketonurie kann der Organismus nicht die mit der Nahrung aufgenommene Aminosäure Phenylalanin abbauen. In der Folge der Anreicherung im Körper kommt es in erster Linie zu einer gestörten Gehirnentwicklung, die ohne Therapie bis zu einer schwerwiegenden geistigen und motorischen Behinderung reichen kann.

Lebenslange Diät ist erforderlich

Derzeit müssen Patienten mit Phenylketonurie lebenslang eine streng phenylalaninarme Diät einhalten. Da die Aminosäure Phenylalanin Bestandteil nahezu aller Nahrungseiweiße ist, stellt die notwendige Diät eine große psychosoziale Belastung dar: Besonders eiweißreiche Lebensmittel wie Fleisch, Fisch oder Milchprodukte müssen vollständig gemieden werden. Um einem Eiweiß- und Calciummangel vorzubeugen, muss ein schlecht schmeckendes, phenylalaninfreies Aminosäuregemisch eingenommen werden, das mit Vitaminen, Mineralstoffen und Spurenelementen angereichert ist. Die strengen Diätvorschriften bringen eine erhebliche Einschränkung der Lebensqualität mit sich, so dass sie erfahrungsgemäß in der Praxis schwer durchzuhalten sind: Zu Beginn des Erwachsenenalters halten über 75% der PKU-Patienten die Diätvorschriften nicht mehr in ausreichendem Maße ein. Eine unzureichende Diätbehandlung kann – nach zunächst erfolgreicher Behandlung im Kindesalter– auch im späteren Leben noch zu Intelligenzminderung, Verhaltensauffälligkeiten und neurologischen Komplikationen führen.

Autosomal-rezessiv vererbte Stoffwechselerkrankung

Ursache einer Phenylketonurie ist in ca. 98% der Fälle eine Funktionseinschränkung des Enzyms Phenylalaninhydroxylase (PAH), nur in 2% der Fälle liegt eine Störung der Biosynthese und Regeneration von Tetrahydrobiopterin, des Kofaktors der Phenylalaninhydroxylase, vor (siehe Grafik). Inzwischen sind über 400 verschiedene Mutationen des Gens, das die PAH codiert, bekannt. Entsprechend gibt es verschiedene metabolische Phänotypen, deren klinischer Schweregrad sich abhängig von der Enzymrestaktivität unterscheidet. Ein neuer Behandlungsansatz besteht darin, die Restaktivität der Phenylalaninhydroxylase durch therapeutische Gabe von Sapropterindihydrochlorid, des biologisch aktiven 6R-Epimers von Tetrahydrobiopterin, zu erhöhen. In einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie senkte das oral verabreichte Sapropterin im Vergleich zu Placebo die Plasma-Phenylalaninkonzentrationen von PKU-Patienten signifikant. Eingeschlossen wurden Patienten (durchschnittliches Alter: 20 Jahre), die in einer achttägigen Screeningstudie auf die Gabe von Sapropterin angesprochen hatten und deren Plasma-Phenylalaninkonzentrationen wegen mangelnder Diät-Compliance über 450 µmol/l lagen; über 80% der Teilnehmer hatten zu Studienbeginn Plasma-Phenylalaninkonzentrationen ≥ 600 µmol/l. Die Patienten erhielten randomisiert sechs Wochen lang entweder täglich 10 mg/kg Sapropterin (n = 42) oder Placebo (n = 47) und mussten ihre derzeitige Diät unverändert weiterführen. Während in der Sapropterin-Gruppe nach sechs Wochen die mittlere Veränderung der Plasma-Phenylalaninspiegel -235,9 µmol/l betrug, hatten die Plasma-Phenylalaninspiegel in der Placebogruppe in diesem Zeitraum um durchschnittlich 2,9 µmol/l zugenommen. Die mittlere Differenz zwischen den Behandlungsgruppen betrug -245 µmol/l (95%-Konfidenzintervall: -350 bis -141, p < 0,0001). Unerwünschte Wirkungen unterschieden sich zwischen den Behandlungsgruppen nicht signifikant.

Sapropterin wurde von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde FDA und der europäischen Arzneimittelbehörde EMEA Orphan-Drug-Status gewährt. Im Falle einer Zulassung wäre Sapropterin die erste Arzneimitteltherapie zur Behandlung der Phenylketonurie und könnte für 30 bis 50% aller PKU-Patienten eine Therapieoption darstellen. Insbesondere für Patienten mit einer milden Phenylketonurie, d. h. einer Restaktivität der PAH von 1 bis 3%, könnte die Sapropterin-Gabe durch Lockerung oder Wegfall der Diät zu einem erheblichen Gewinn an Lebensqualität führen. Es ist jedoch zu erwarten, dass die Sapropterin-Gabe erheblich teurer als die Diät sein wird.

Quelle

_{Levy HL, et al.: Efficacy of sapropterin dihydrochloride (tetrahydrobiopterin, 6R-BH4) for reduction of phenylalanine concentration in patients with phenylketonuria: a phase III randomised placebo-controlled study. Lancet 2007; 370: 504-510.}

_{Pey AL, Martinez A: Tetrahydrobiopterin for patients with phenylketonuria. Lancet 2007; 370: 462-463.}

_{Mayatepek E: Störungen des Eiweißstoffwechsels. In: Pädiatrie, Urban & Fischer Verlag, München 2007, 1. Auflage, S. 208-219.}

Apothekerin Dr. Birgit Schindler