Vitamin B12 – komplexe Struktur, wichtige Funktion

Cobalamine verfügen über ein Grundgerüst aus dem porphyrinähnlichen Corrin, einem Ringsystem aus vier reduzierten und substituierten Pyrrolringen. Daher werden alle Verbindungen, die sich davon ableiten lassen, als Corrinoide bezeichnet. Im Gegensatz zu den Porphyrinen des roten Blutfarbstoffs, die als zentrales Atom Eisen enthalten, besitzen die Cobalamine ein Cobaltatom. Daran können verschiedene Reste gebunden sein. So wird zwischen Aquo-, Adenosyl-, Cyano-, Hydroxy- und Methylcobalamin unterschieden.

Chemiker verstehen unter Cobalamin ausschließlich Cyanocobalamin. Dabei handelt es sich um eine synthetische Verbindung, die in der Natur nicht zu finden ist. Sie wird z. B. in der Medizin anstelle von Vitamin B₁₂ verwendet, da sie stabiler ist und sich im menschlichen Körper in Vitamin B₁₂ umwandelt.

Cyanocobalamin in reiner Form ist eine rötliche bis gelbe kristalline Substanz. Sie ist empfindlich gegenüber Licht, Sauerstoff, starken Basen und Säuren sowie Oxidations- und Reduktionsmitteln. Methylamid, Ethylamid, Anilid, Lactonderivate, Pteridin und Nicotinamid wirken auf Cyanocobalamin antagonistisch. Dagegen zählen die Vitamine A, B₁, C, E, Folsäure, Biotin und Pantothensäure zu den Synergisten [2].

Vorkommen und Bioverfügbarkeit

Alle Cobalamine werden ausschließlich von Mikroorganismen synthetisiert, Tiere und Pflanzen sind dazu nicht in der Lage. Tiere, die ebenfalls Vitamin B₁₂ benötigen, decken ihren Bedarf durch Fressen "unsauberer" Nahrung, auf der solche Mikroorganismen vorkommen. Wiederkäuer sind bei ausreichender Cobaltversorgung unabhängig von einer exogenen Vitamin-B₁₂-Zufuhr, da sie das Vitamin durch in ihrem Dünndarm angesiedelte Bakterien selbst bilden können [2].

Neben Fleisch, vor allem Innereien, sind auch Fisch, Muscheln, Eier sowie Milch und Milchprodukte gute Quellen für Vitamin B₁₂ (Tab. 1).

Quelle: [1]

In Lebensmitteln pflanzlicher Herkunft ist gewöhnlich kein Vitamin B₁₂ zu finden [3]. Ausnahmen sind Knollen- und Wurzelgemüse. Sie können Spuren des Vitamins enthalten, wenn sie in Symbiose mit Knöllchenbakterien leben. Auch in vergorenen Lebensmitteln wie Bier oder Sauerkraut lassen sich geringe Mengen des Vitamins finden. Vitamin B₁₂ liegt in Lebensmitteln an Polypeptide gebunden vor, meist handelt es sich um Hydroxy- oder Adenosylcobalamin. Vitaminpräparate enthalten mikrobiell erzeugtes Vitamin B₁₂ oder Cyanocobalamin; im Organismus wird es in andere Vitamin-B₁₂-Formen umgewandelt.

Bei der Herstellung und Zubereitung von Lebensmitteln kommt es wegen der Wasserlöslichkeit und Hitzelabilität zu Verlusten, wobei ein alkalisches Milieu diesen Effekt verstärkt. So treten z. B. bei der Haltbarmachung von Milch unterschiedlich hohe Verluste auf: bei der Pasteurisierung (2 bis 3 Sekunden) 7%, beim Kochen (2 bis 5 Minuten) 30% und bei der Sterilisation von Milch 77%. Allgemein lässt sich sagen, dass bei einer schonenden Zubereitung die Zubereitungsverluste bei etwa 12% liegen. Durch intensives Wässern und langandauerndes Erhitzen ist mit höheren Verlusten zu rechnen [3].

Auch gegen Reduktionsreaktionen ist Vitamin B₁₂ unbeständig. So beeinflussen Megadosen an Vitamin C (500 mg) die Bioverfügbarkeit negativ. Selbst wenn bei der Gabe von Vitamin-C-Megadosen gleichzeitig zusätzlich Vitamin B₁₂ verabreicht wird, kann ein Mangel nicht in jedem Fall verhindert werden. Weiterhin kann die Absorption von Vitamin B₁₂ durch exzessiven Alkoholkonsum sowie durch Arzneimittel wie p-Aminosalicylsäure und Colchicin gehemmt werden [2].

Absorption und Stoffwechsel

Die Absorption der Cobalamine erfolgt durch einen komplexen Mechanismus. Das Vitamin kann in der Nahrung zwar frei vorliegen, meist ist es jedoch an ein Protein komplex gebunden. Freies Cobalamin wird direkt nach der Aufnahme im Mund durch spezifische Glycoproteine gebunden. Auf diese Weise gelangt es in den Dünndarm. Proteingebundene Cobalamine werden zunächst im Magen mithilfe von Pepsin und der Magensalzsäure freigesetzt. Parallel dazu wird durch die Belegzellen der Magenmucosa ein weiteres Cobalamin-bindendes Glycoprotein, der Intrinsic-Factor (IF), sezerniert [3]. Der IF dimerisiert nach Verbindung mit Vitamin B₁₂. Es entsteht ein Komplex, der zwei Moleküle Vitamin B₁₂ enthält und sich gegenüber Peptidasen als stabil erweist. Der Komplex gelangt so bis zum Ileum. Dort bindet er in Anwesenheit von ionischem Calcium und einem pH > 6 an spezifische Rezeptoren der ilealen Mucosazellen und kann so in die Zelle aufgenommen werden. Durch proteolytische Spaltung wird Cobalamin dann in den Lysosomen aus dem Komplex freigesetzt. Im Cytosol wird es in Methylcobalamin und in den Mitochondrien in 5‘-Desoxyadenosyl-Cobalamin umgewandelt [2].

Der IF ist entscheidend für die absorbierte Vitaminmenge. Daneben spielen die exkretorische Pankreasfunktion und die Rezeptordichte im Ileum eine Rolle. Der Darm kann mithilfe des IF maximal 1,5 bis 2 µg Vitamin B₁₂ aktiv absorbieren. Diese Menge entspricht der physiologischen Dosis. Größere Mengen werden verstärkt mittels passiver Diffusion aufgenommen. Cobalamin, das mit der Galle ausgeschieden wurde, kann überwiegend über den enterohepatischen Kreislauf rückabsorbiert werden. Das erklärt auch, weshalb sich bei Gesunden erst nach 10 bis 15 Jahren ein Mangel bemerkbar macht [1].

Der Transport von Vitamin B₁₂ von den Enterozyten in das Portalblut erfolgt über Diffusion bzw. über Transcobalamin II (TCII). Im Blut ist das Vitamin an Bindungsproteine (vorzugsweise TCII) gebunden und wird so zu den Zielzellen transportiert. Neben TCII gibt es außerdem noch die Formen TCI und TCIII. Letztere werden auch als Haptocorrine bezeichnet. Sie enthalten rund 80% des Serum-Cobalamins und dienen hauptsächlich als Speicher. Viele Zellen, insbesondere in der Leber, im Knochenmark, Reticulozyten, Lympho- und Fibroblasten, verfügen über Rezeptoren für den TCII-Vitamin-B₁₂-Komplex. Zu einer Aufnahme in die Zelle kommt es allerdings nur in Gegenwart von Calcium und einem pH > 6.

Der menschliche Organismus ist in der Lage rund 2 bis 5 mg Vitamin B₁₂ zu speichern. Größtenteils sind die Speicher in der Leber (50 bis 90%) und Muskulatur (etwa 30%) zu finden. Hinweise für einen signifikanten Cobalamin-Katabolismus liegen bislang nicht vor. Verluste treten wahrscheinlich nur über die Galle auf.

Bei Aufnahme einer gemischten Kost werden täglich zwischen 3 und 7 µg Vitamin B₁₂ aufgenommen, 5 bis 10 µg werden in die Galle ausgeschieden und 3 bis 5 µg über den enterohepatischen Kreislauf rückabsorbiert. Sinkt die Ausscheidung über die Galle auf 1 µg/d infolge verringerter Körperspeicher, erfolgt eine nahezu vollständige Reabsorption. Aus diesem Grund entwickeln strenge Vegetarier, die einst über normal gefüllte Speicher verfügten, erst nach vielen Jahren einen Mangel. Ist der enterohepatische Kreislauf eingeschränkt oder liegt Malabsorption infolge einer Schädigung von Magen, Ileum und Pankreas vor, so treten Mangelerscheinungen bereits nach einem bis drei Jahren auf. Die renale Ausscheidung ist bei Aufnahme von normalen Mengen gering (< 0,25 µg/d), bei höheren Dosen steigt sie jedoch an. Die tägliche Gesamtausscheidung liegt zwischen 1 und 10 µg, was ungefähr dem Tagesbedarf entspricht [2].

Funktion von Vitamin B₁₂

Anders als bei Mikroorganismen sind beim Menschen bislang nur drei Stoffwechselreaktionen bekannt, an denen Vitamin B₁₂ als Coenzym beteiligt ist. Im Cytosol liegt es als Methylcobalamin und in den Mitochondrien als Adenosylcobalamin vor. Ersteres ist an der Remethylierung von Homocystein zu Methionin beteiligt. Daneben ist auch Folsäure in Form von 5-Methyltetrahydrofolsäure daran beteiligt. Während Folsäure den eigentlichen Methylgruppendonator darstellt, ist Cobalamin der intermediäre Akzeptor der Methylgruppe. Infolge dieser Reaktion entsteht aus 5-Methyltetrahydrofolsäure wieder Tetrahydrofolsäure, die nun wieder für folatabhängige Reaktionen eingesetzt werden kann. Fehlt Cobalamin, entsteht die sog. Methylfalle: Es kann nun keine reaktionsfähige Tetrahydrofolsäure mehr bereit gestellt werden, woraus ein indirekter Folsäuremangel resultiert. Daraus ergibt sich, dass sich viele Mangelsymptome für Folsäure- und Cobalaminmangel gleichen.

Adenosylcobalamin hat als Coenzym die Aufgabe der Umlagerung von Alkylresten. Dies geschieht z. B. bei der Umwandlung von Methylmalonyl-CoA zu Succinyl-CoA, einem Substrat im Zitronensäurezyklus. Die beschriebene Reaktion ermöglicht den Abbau ungeradzahliger Fettsäuren. Anders als bei geradzahligen Fettsäuren entstehen bei der β-Oxidation Propionyl-CoA und nicht Acetyl-CoA. Um in den Zitronensäurezyklus eingeschleust werden zu können, ist die biotinabhängige Umwandlung in Methylmalonyl-CoA erforderlich. Im Anschluss erfolgt wie beschrieben die Überführung in Succinyl-CoA.

Weiterhin sind die Coenzymformen beim Abbau von verzweigtkettigen Aminosäuren notwendig. Dazu sind Valin, Threonin und Isoleucin zu zählen, die ebenso erst zu Propionyl-CoA und schließlich in Succinyl-CoA umgewandelt werden. Adenosylcobalamin ist zudem Coenzym der intramolekularen Umlagerung der Aminogruppe des α-Leucins, das dadurch in eine β-Aminosäure umgewandelt wird. Diese Reaktion wird durch 2,3-Aminomutase katalysiert. Doch bislang ist nicht geklärt, ob diese Reaktion beim Menschen eine physiologische Funktion besitzt [3].

Bedarf wird meist gedeckt

Für Jugendliche und Erwachsene liegt der Tagesbedarf für Vitamin B₁₂ bei 3 µg (Tab. 2).

Quelle: [4]

Zwar beträgt bei einem gesunden Erwachsenen der Tagesbedarf lediglich 2 µg, doch der empfohlene Tagesbedarf berücksichtigt die Bioverfügbarkeit. Diese ist um so geringer, je größer die zugeführte Einzeldosis ist. Mehr als zwei Drittel an Vitamin B₁₂ werden mit den Hauptmahlzeiten aufgenommen. Unter Berücksichtigung der mitteleuropäischen Ernährungsgewohnheiten werden durchschnittlich nur 50% absorbiert. Bei älteren Menschen ist es sogar weniger. In der Schwangerschaft werden von der Mutter täglich 0,1 bis 0,2 µg Vitamin B₁₂ auf den Feten übertragen. Ein Mangel kann in der Phase der Schwangerschaft bei vorher normal gefüllten Speichern ausgeschlossen werden, auch wenn nicht selten ein Abfall der Vitamin-B₁₂-Konzentration im Serum beobachtet wird. Schwangeren wird ein Mehrbedarf von 0,5 µg/d empfohlen. Dies ist als Sicherheitsmaßnahme für den Fall einer unerkannten vorbestehenden Verminderung der Vitamin-B₁₂-Speicher zu betrachten und dient zudem der Erhaltung der hohen Nährstoffdichte. Während der Stillperiode liegt der Mehrbedarf bei 1 µg/d mit derselben Begründung wie für Schwangere. Der Säugling nimmt mit der Muttermilch zwar nur 0,4 µg/d auf, doch müssen Absorptionsverluste von ca. 50% mit berücksichtigt werden. Dementsprechend liegt auch die Zufuhrempfehlung für Säuglinge bei 0,4 µg/d. Der Säugling ist in der Lage, den Vitamin-B₁₂-Gehalt der Muttermilch gut auszunutzen. Da ein Säugling allgemein zwischen vier und sechs Mahlzeiten am Tag zu sich nimmt, wird die Verwertung des Vitamins zusätzlich begünstigt. Die Empfehlungen für ältere Säuglinge und Kinder basieren auf den Empfehlungen für junge Säuglinge und werden unter Berücksichtigung der Gewichtszunahme interpoliert [4].

Laut Angaben des Robert Koch-Institutes liegt die tatsächliche Vitamin-B₁₂-Aufnahme im Mittel sowohl bei Männern als auch Frauen deutlich über den Zufuhrempfehlungen. Allerdings zeigt sich auch, dass etwa 10% der Frauen weniger Vitamin B₁₂ als empfohlen aufnehmen [5].

Ein Mangel und die Folgen

Obwohl die Versorgung im Allgemeinen ausreichend ist, ist der Vitamin-B₁₂-Mangel die am häufigsten zu therapierende Vitaminmangelerkrankung. Zu Beginn eines Mangels bleibt dieser häufig unerkannt. Im späteren Verlauf treten hämatologische, vaskuläre und neurologische sowie kardiologische Symptome auf. Auch Schleimhautveränderungen sind nicht selten [1]. Gleichzeitig wird durch einen Cobalaminmangel eine intermediäre Verarmung an Folsäure verursacht. Diese führt vor allem an Geweben mit einer hohen Zellteilungsrate zu Schäden [3]. Besonders betroffen ist das erythropoetische System, das Nervensystem sowie die Mund- bzw. Rachenschleimhaut. Ist der Cobalamin-Mangel langanhaltend, kommt es zudem zur perniziösen Anämie. Diese entsteht in der Regel nicht wegen einer unzureichenden exogenen Zufuhr, sondern durch eine gestörte intestinale Absorption [2].

Die Ursachen für einen Vitamin-B₁₂-Mangel sind vielfältig. So ist eine streng vegetarische Kost als kritisch zu bewerten. Besonders voll gestillte Säuglinge von Müttern, die sich vegan ernähren, sind einem hohen Risiko für Entwicklungs- und Gedeihstörungen ausgesetzt, selbst wenn die Mütter nur einen geringfügigen Mangel ohne Symptome aufweisen. Weiterhin können Absorptionsstörungen zu einem Mangel führen. Die perniziöse Anämie, die autoimmunologisch bei Gastritis A bedingt ist, führt zur Zerstörung der Parietalzellen. Dadurch fehlt der IF, der für die Absorption notwendig ist.

Darüber hinaus können Operationen wie die Gastrektomie und Ileumresektion sowie Infektionen – vor allem mit Fischbandwurm, der selbst große Mengen Vitamin B₁₂ absorbiert – und Malabsorptionssyndrome einen Mangel erzeugen, selbst wenn die Zufuhrempfehlungen erreicht werden. Eine Untersuchung zeigte, dass rund 41% der Zöliakiepatienten einen Mangel vorweisen. Allerdings reicht das Einhalten einer glutenfreien Diät, damit ausreichende Mengen Cobalamin absorbiert werden können. Dagegen bleibt bei einer Pankreasinsuffizienz die Spaltung des Haptocorrin-Cobalamin-Komplexes aus. Dadurch kann sich das Vitamin nicht an IF binden, wodurch keine Absorption erfolgen kann. Beim Blind-loop-Syndrom wird die Darmflora von Bakterien überwuchert, die das vorhandene Vitamin B₁₂ aufbrauchen. Auch bei chronischem Alkoholabusus kann ein Mangel entstehen: einerseits kann eine Cobalaminmalabsorption durch eine alkoholinduzierte Gastritis sowie eine exokrine Pankreasinsuffizienz entstehen, andererseits werden durch den Alkoholkonsum vermehrt freie Radikale gebildet, die mit dem Vitamin um die Bindung an IF konkurrieren, wodurch die Absorption im Ileum eingeschränkt wird [1].

Risikogruppe Senioren

Bei älteren Menschen treten Vitamin-B₁₂-Mangelzustände wesentlich häufiger als bei jungen Menschen auf. Sie entstehen infolge von Schleimhautatrophien des Magens und werden u. U. durch eine Cobalamin-arme Ernährung unterstützt. In Untersuchungen wurde gezeigt, dass etwa 30% der über 65-Jährigen eine atrophische Gastritis entwickeln. Dadurch ist sowohl die Absorption als auch Reabsorption gestört, woraus auf lange Sicht eine unzureichende Versorgung resultiert, was sich in gestörten enzymatischen Reaktionen widerspiegelt.

Da das Vitamin als Coenzym der Methionin-Synthase im Homocystein-Stoffwechsel bedeutend ist, kann älteren Menschen mit atrophischer Gastritis die zusätzliche Aufnahme von Supplementen empfohlen werden. Durch die Atrophie der Magenmucosa steht zu wenig IF zur Verfügung; die Hochdosierung stellt eine Möglichkeit der passiven Diffusion (ca. 1%) dar. Daraus ergibt sich für diese Personengruppe die Empfehlung 100 µg Vitamin B₁₂ als Supplement aufzunehmen [4].

Überdosierung und die Folgen

Selbst bei einer sehr hohen Vitamin-B₁₂ -Dosis bis zu 5 mg konnten keine Nebenwirkungen beobachtet werden. Somit kann die vorgeschlagene Supplementierung für ältere Menschen als sicher eingestuft werden [4]. Unphysiologische Dosen können nur geringfügig absorbiert bzw. Überschüsse können aufgrund der Wasserlöslichkeit renal ausgeschieden werden. Es wurde sehr selten von allergischen Reaktionen berichtet, vermutlich waren Verunreinigungen in kristallinen Cyanocobalamin-Präparaten die Ursache. Über die Wirksamkeit und Sicherheit von Vitamin-B₁₂-Analoga, die durch Nährstoffinteraktionen in Vitamin- und Mineralstoffpräparaten entstehen, gibt es bislang wenig Informationen. Auch ein NOAEL (No Observable Adverse Effect Level) bzw. LOAEL (Lowest Observed Adverse Effect Level) existiert nicht, so dass auch kein UL-Wert (Tolerable Upper Intake Level) definiert wurde [2].

Aspekte zur Prävention und Therapie

Neben Folsäure ist Vitamin B₁₂ der wichtigste Faktor, um den Homocystein-Spiegel im Blut zu senken. Auf diese Weise kann das Risiko für atherosklerotische Erkrankungen herabgesetzt werden. Weiterhin haben Studien gezeigt, dass Alzheimer-Patienten oft einen unzureichenden Vitamin-B₁₂-Spiegel aufweisen. Ob der Versorgungsstatus mit Cobalamin an der Entstehung oder dem Fortschreiten der Erkrankung beteiligt ist, kann jedoch noch nicht beurteilt werden. Es ist möglich, dass eine unzureichende Versorgung eine Störung des Methylstoffwechsels der Nervenzelle bewirkt, wodurch der Neurotransmitterstoffwechsel beeinträchtigt wird. Zudem könnten auch andere neuropsychiatrische Ausfallserscheinungen, die gerade im Alter auftreten, etwa Vergesslichkeit und depressive Stimmungslagen, damit in Verbindung stehen [3]. Als erwiesen gilt zudem, dass die Gabe von Vitamin B₁₂ ohne IF von 1 mg sich als effektive Therapie bei der Behandlung der perniziösen Anämie eignet. Fehlt der IF, so erscheint es als günstigste Möglichkeit, diesen zuzuführen. Dies verlangt jedoch eine regelmäßige Einnahme. Am bedeutendsten ist heute jedoch die parenterale Therapieform bei fehlendem IF. Dabei werden 60 bis 100 µg i. m. appliziert. Auf diesem Weg kann der Körperspeicher rascher als durch orale Zufuhr wieder aufgefüllt werden [6].

Literatur

_{[1] Hofmann, L.: Grundlagen Update: Cobalamin; Ernährung im Fokus 08/02, 220-223 (2002).}

_{[2] Elmadfa, I, Leitzmann, C.: Ernährung des Menschen. Verlag Eugen Ulmer, Stuttgart, 4., korrigierte und aktualisierte Auflage, 390-397 (2004).}

_{[3] Hahn, A., Ströhle, A., Wolters, M.: Ernährung – Physiologische Grundlagen, Prävention, Therapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 100-105 (2005).}

_{[4] Deutsche Gesellschaft für Ernährung (DGE); Österreichische Gesellschaft für Ernährung (ÖGE); Schweizerische Gesellschaft für Ernährungsforschung (SGE) (Hrsg.): Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. Frankfurt/Main 1. Auflage, 113-116, (2000).}

_{[5] Mensink, G. und M.; v. Beitz, R.; Henschel, Y.: Beiträge zur Gesundheitsberichtserstattung des Bundes: "Was essen wir heute? Ernährungsverhalten in Deutschland". Robert-Koch-Institut Berlin, 57 (2002).} 

_{[6] Biesalski, H.-K.: Vitamine. In Biesalski H.-K.; Fürst, P; Kasper, H.; Kluthe, R.; Pölert, W.; Puchstein, C.; Stähelin, B. (Hrsg.): Ernährungsmedizin. Thieme, Stuttgart 3., erweiterte Auflage, 141-143 (2004).}

Katja Aue