Fortbildungskongress

Bessere Formulierungen für Ophthalmika

Das Auge ist zwar leicht zugänglich, aber schwierig zu therapieren. Bei der Entwicklung geeigneter Arzneiformen müssen die physiologischen Besonderheiten des Auges berücksichtigt werden, um eine lokale Pharmakotherapie zu ermöglichen. Welche Möglichkeiten in Betracht kommen, erläuterte Prof. Dr. Rolf Daniels, Tübingen.

Ophthalmika können topisch, systemisch oder intraokular appliziert werden. Die Art der Therapie richtet sich unter anderem nach der Erkrankung. Ein Trockenes Auge, Blepharitis und Konjunktivitis werden periokular behandelt; Augenerkrankungen wie das Glaukom, eine diabetische Retinopathie, Uveitis und die altersbedingte Makuladegeneration erfordern eine intraokulare Therapie. Mehr als 90% der Augenpräparate werden lokal appliziert, die Mehrzahl von ihnen in Form wässriger Augentropfen, gefolgt von Gelen und Salben, wobei letztere beim Patienten nur auf geringe Resonanz stoßen. Die Compliance ist bei topischen Augenarzneimitteln relativ schlecht, und die Hälfte der Patienten beendet die Therapie nach sechs Monaten.

Erkrankungen des vorderen Auges werden topisch behandelt. Den Vorteilen einer nicht-invasiven Applikation – Umgehung des First-pass-Effekts – stehen mehrere Nachteile gegenüber: Das sind der Reinigungsmechanismus des Auges ("natürlicher Feind der Pharmakotherapie"), die Drainage über den Tränenkanal und die niedrige Permeabilität der Kornea. Oft erreichen weniger als 5% der applizierten Arzneistoffmenge den gewünschten Wirkort. Der Rest wird systemisch verfügbar und kann unerwünschte Wirkungen hervorrufen. Ein Beispiel hierfür sind das Auftreten von Bronchokonstriktion und Bradykardie nach einer Therapie mit timololhaltigen Ophtalmika.

Maßnahmen zur Reduktion der Drainage

Lidschluss, Verhindern des Lidschlags
nur einen einzelnen Tropfen in den Bindehautsack einbringen
Manuelle Kompression des Tränenkanals während einer bis drei Minuten (durch den Druck auf den nasalen Augenwinkel werden die Tränenkanälchen verschlossen und das Abfließen verhindert)
Anwendung von Verschlussstopfen (wie etwa Punctum Verschlussstopfen)

Verbesserung der topischen Applikation

Nach der Applikation von Augentropfen (im Normalfall von 25 bis 50 µl) wird der größte Teil der Arzneistofflösung rasch von der Augenoberfläche über den Tränenkanal zur Nase abgeleitet (maximal 50 µl/min). Danach stellt sich wieder das physiologische Volumen des Tränenfilms (7,5 µl) ein. Im weiteren Verlauf sinkt bei konstantem Flüssigkeitsvolumen die Arzneistoffkonzentration in der Tränenflüssigkeit ab. Hierfür ist der physiologische Tränenfluss (1 µl/min) verantwortlich. Um diese Kinetik zu beeinflussen, kann das Volumen des Tropfens verkleinert werden. Dadurch wird deutlich weniger Wirkstoff in der ersten Eliminationsphase durch den Tränenkanal zur Nase abgeleitet.

Eine weitere Maßnahme ist die Verbesserung der lokalen Verträglichkeit, um einen forcierten Tränenfluss zu verhindern. Dazu gehören die Einstellung auf einen optimalen pH-Wert zwischen 6 und 9, die Partikelfreiheit der Augentropfen, die Anpassung der Tonizität an die physiologischen Verhältnisse oder die Verwendung öliger Augentropfen.

Viskositätserhöhende Zusätze wie Polyvinylalkohol oder Hypromellose verbessern ebenfalls die Verträglichkeit und verlangsamen die Drainage. Eine elegante Methode zur Viskositätserhöhung ist die Verwendung von in situ gelierende Systeme. Diese sind bei ihrer Applikation dünnflüssig und werden in der Tränenflüssigkeit zum Gel umgewandelt. Die Sol-Gel-Umwandlung kann durch eine pH-Veränderung, Temperaturerhöhung oder Anstieg der Elektrolytkonzentration ausgelöst werden.

Eine weitere Möglichkeit zur Verlängerung der Verweildauer am Auge ist der Zusatz mukoadhäsiver Makromoleküle wie Hyaluronsäure oder Carbomer. Durch ihre Wechselwirkung mit der Mucinschicht, die Bindehaut und Kornea überzieht, erhöht sich die Verweildauer am Auge und es kommt zu einem räumlich engen Kontakt zwischen Arzneistoff und dem absorbierenden Gewebe.

Behandlung des hinteren Augenabschnitts

Knapp die Hälfte der gravierenden Augenerkrankungen betrifft den hinteren Augenabschnitt. Liegt der zu behandelnde Bereich auf der Außenseite des Auges, kann er topisch behandelt werden. Schwierig ist jedoch der Arzneistofftransport in den Glaskörper oder in die Retina. Dies ist nur durch eine systemische Therapie oder durch die periokulare oder intravitreale Injektion möglich. Der Erfolg einer systemischen Therapie hängt unter anderem von der Polarität des Wirkstoffs ab, da durch die Blut-Augen-Schranke lipophile Substanzen besser aufgenommen werden können als hydrophile.

Strategien zur Verbesserung der okularen Penetration sind