Arzneimittelsicherheit

Diskussion um sichere Paracetamol-Dosierung

Paracetamol ist ein wichtiges Arzneimittel zur Fiebersenkung und zur Behandlung von leichten bis mittelstarken Schmerzen. Seit Jahrzehnten in der klinischen Anwendung besticht es durch seine zuverlässige Wirksamkeit und das hohe Maß an Sicherheit. Obwohl das positive Nutzen-Risiko-Profil von Paracetamol lange bekannt ist, gibt es immer wieder Diskussionen um den Wirkstoff, die mit dem Risiko von Leberschäden bei Überdosierung, versehentlich oder gewollt in suizidaler Absicht, begründet werden. Gegenwärtig ist eine solche Auseinandersetzung in Deutschland im Gange, die auf zwei Schauplätzen ausgetragen wird, zum einen, weil in jüngster Zeit Packungsgrößen mit mehr als 10 g Paracetamol unter die Rezeptpflicht gestellt worden sind, zum anderen, weil die Dosierungsempfehlungen noch weiter nach unten korrigiert werden sollen. Dieser Beitrag soll dazu dienen, einige der Diskussionspunkte aufzugreifen und hinsichtlich ihrer klinischen Relevanz zu bewerten.

Es besteht bislang Konsens, dass Jugendliche und Erwachsene Paracetamol-Einzeldosierungen von 500 mg bis 1.000 mg erhalten, wobei eine Tagesgesamtdosis von 4.000 mg nicht überschritten werden sollte. Diese Dosierungsempfehlung hat einen ausreichenden Sicherheitsabstand zu den toxischen Grenzdosierungen beim Lebergesunden (> 10 g Paracetamol).

Ein besonderes Problem ist die Dosierung von Paracetamol bei Säuglingen, Klein- und Schulkindern, die immer wieder Gegenstand der wissenschaftlichen Diskussion ist [18, 23, 34].

Bei Kindern unterdosiert?

Klinische Studien in den letzten zehn Jahren haben gezeigt, dass Paracetamol bei Kindern oft nicht ausreichend hoch dosiert wird. Diese wissenschaftlichen Erkenntnisse stehen im Gegensatz zur jetzt angestrebten Dosisreduktion (siehe Tabelle).

Die wissenschaftlichen Erkenntnisse, die seit Ende der 90er Jahre des 20. Jahrhunderts publiziert worden sind, zeigen, dass die bisher empfohlenen Dosierungen zu niedrig sind. Arana und Mitarbeiter haben 2001 eine Dosierungsempfehlung für Säuglinge veröffentlicht, die auf der Auswertung einer großen Zahl von verfügbaren Untersuchungen beruht (Tab. 1).

Tab. 1: Dosierungsempfehlungen für Säuglinge bei rektaler Applikation [5]
Altersgruppe	Initialdosis	Erhaltung		Maximale Tagesdosis	Therapiedauer bei maximaler Tagesdosis
	[mg/kg]	Dosis [mg/kg]	Intervall [h]	[mg/kg/d])	[h]
Frühgeborene 28. – 32. Woche	20	15	12	35	48
Frühgeborene 32. – 36. Woche	30	20	8	60	48
0 – 3 Monate	30	20	8	60	48
> 3 Monate	40	20	6	90	72

Wenn man diese Empfehlung für die rektale Gabe betrachtet, fallen drei Dinge auf:

Es wird eine Initialdosis empfohlen, die in Abhängigkeit von der Altersgruppe bis zu doppelt so hoch ist wie die Erhaltungsdosis.
Bei Säuglingen, die älter sind als 3 Monate, wird eine Tagesmaximaldosis von bis zu 90 mg/kg als zulässig betrachtet.
Die Tagesmaximaldosis sollte nicht länger als zwei bis drei Tage gegeben werden.

Einen besonderen Beitrag zur Entwicklung der obengenannten Dosierungsempfehlung spielt die Studie von van Lingen und Mitarbeitern [34]. Bei Untersuchungen an Neugeborenen hat diese Gruppe herausgefunden, dass die gleiche Dosis Paracetamol (20 mg/kg) zu sehr unterschiedlichen Serumkonzentrationen führt und vor allem nicht immer Konzentrationsbereiche erreicht, die mit der therapeutischen Wirksamkeit korrelieren. Diesem Problem kann durch Gabe einer höheren Starterdosis, im genannten Fall 30 mg/kg, abgeholfen werden.

Zu ähnlichen Schlussfolgerungen kommt eine Untersuchung von Anderson et al., die darauf abgezielt hat, eine Dosierungsempfehlung zu modellieren, bei der das Erreichen einer Zielkonzentration von 10 mg/l bei 50% aller behandelten Kinder gewährleistet ist [4]. Die resultierende Empfehlung ist der in Tabelle 1 dargestellten ähnlich. Der Unterschied zwischen beiden Vorschlägen besteht darin, dass Anderson und Mitarbeiter die Kategorien Neugeborenes, Säugling mit einem Monat, Säugling ab drei Monate betrachtet haben. So empfehlen sie für das einen Monat alte Kind bereits eine Tagesmaximaldosis von 80 mg/kg/24 h.

Diese Untersuchungen zeigen, dass schon die alten Dosierungsempfehlungen von 10 bis 15 mg/kg und nicht mehr als 60 mg/kg/24 h relativ niedrig dosiert sind, so dass das Risiko nicht ausreichender Wirkung relativ groß wird, zumal eine Initialdosis nicht erlaubt wird, die für das Erreichen wirksamer Spiegel jedoch wichtig ist.

Wie hoch ist das Nebenwirkungsrisiko ...

Das Nebenwirkungsrisiko selbst ist bei Paracetamol niedrig, wie auch das Risiko unerwünschter Wechselwirkungen. Das einzige Risiko, über welches immer wieder diskutiert wird, ist die Lebertoxizität von Paracetamol insbesondere im Falle von Überdosierungen.

... bei Jugendlichen und Erwachsenen?

Für lebergesunde Jugendliche und Erwachsene liegt die toxische Grenzdosierung bei 8 bis 10 g Paracetamol bei akuter Überdosierung, was für einen Menschen mit einem Körpergewicht von 65 kg einer Dosierung von 123 bis 153 mg/kg entspricht. Fatale Ausgänge sind in der Regel erst bei Dosierun-gen ab 15 g (= ca. 230 mg/kg bei einem Körpergewicht von 65 kg) zu erwarten [11].

Bei Menschen mit Lebererkrankungen wird diese Grenze niedriger angesetzt, wobei vor al-lem bei chronischen Alkoholikern unklar ist, ob das auf sie auch zutrifft. Kuffner et al. haben keinen Zusammenhang zwischen chronischem Alkoholismus und Paracetamol-bedingtem Leberschaden bei wiederholter Gabe des Analgetikums nachweisen können [19]. Diese Auffassung wird durch Heard et al. für die Kurzzeitanwendung (= 3 Tage) bei moderaten Trinkern bestätigt [14]. Nach einer Behandlungsdauer von elf Tagen ist es im Vergleich zu Placebo zu einem signifikanten Anstieg der Alanin-Aminotransferase (ALAT) gekommen, der allerdings in keinem Fall klinisch relevant im Sinne klinischer Zeichen einer Lebertoxizität gewesen ist. Diese Beobachtungen sollte man vor allem bei notwendigen Langzeittherapien berücksichtigen.

Patienten mit reduziertem Glutathion-Pool sind stärker gefährdet. Es ist gezeigt worden, dass unter anderem Patienten mit einer Anorexia nervosa zu dieser Risikogruppe zählen [35].

Neben dem Problem der akuten Überdosierung wird immer wieder diskutiert, ob eine Lang-zeitanwendung therapeutischer Dosierungen von Paracetamol ebenfalls zu Leberschädigun-gen führen kann. In einer Auswertung von sieben klinischen Studien, in denen Patienten über einen Zeitraum von vier Wochen bis zwölf Monaten mit 1950 bis 4000 mg Paracetamol pro Tag behandelt worden sind, hat sich gezeigt, dass die verwendeten Dosierungen auch bei längerer Anwendung keine hepatotoxischen Komplikationen, einschließlich Leberversagen, hervorgerufen haben [20]. Bei 1039 Patienten haben vor Behandlungsbeginn Transaminasenaktivitäten innerhalb des Referenzbereiches gelegen. Bei 82,6% dieser Patienten hat sich während der Therapie auch nichts an diesem Zustand geändert. Von den verbleibenden 17,4% haben lediglich 10 Patienten (= 0,96%) eine Erhöhung der ALAT auf das mehr als Dreifache der Obergrenze des Referenzbereiches aufgewiesen. Acht von ihnen haben eine Wiederholungsuntersuchung gehabt und bei allen ist der Befund reversibel gewesen. Von den 181 Patienten, die während der Therapie eine ALAT-Erhöhung entwickelt haben, haben 91% bei einer Wiederholungsuntersuchung normale Werte gehabt. Diese Zusammenfassung illustriert, dass es augenscheinlich bei langzeitiger Anwendung von Paracetamol in Dosierungen bis 4 g am Tag nur ein geringes hepatotoxisches Risiko gibt.

Einzelfälle von Leberfunktionsstörungen unter therapeutischen Dosierungen von Paracetamol ändern an dieser Bewertung nichts Grundsätzliches, da es sich in einem Fall zum Beispiel um eine allergische Reaktion auf Paracetamol, die sich als Arzneimittelhepatitis manifestiert hat, gehandelt hat [30], in zwei weiteren Fällen um idiosynkratische Hepatitiden, bei denen die Beteiligung von Interferon α als Auslöser nicht ausgeschlossen werden konnte [12], und vier Fälle mit Transaminaseerhöhungen unter therapeutischen Paracetamol-Dosierungen, zwei davon in Kombination mit anderen Arzneimitteln, die ähnliche Auswirkungen haben können (Bolesta et al. 2002) [7]. Die Untersuchung von Bolesta und Haber legen nahe, dass es sich möglicherweise auch um Auswirkungen einer allergischen Reaktion und nicht um lebertoxische Wirkungen von Paracetamol auf der Basis seines zytotoxischen Metaboliten (NAPQI) handelt.

... bei Kindern?

Die Erfahrungen aus den Überdosierungen bei Jugendlichen und Erwachsenen sind meist ungeprüft auf jüngere Kinder übertragen worden. Es ist aber, wenn man die Publikationen zu diesem Thema aus den letzten Jahren ansieht, auffällig, dass diese Übertragung nicht korrekt ist. Jüngere Kinder, ausgenommen Früh- und Neugeborene, scheinen weniger empfindlich gegen die toxischen Effekte von Paracetamol zu sein als Jugendliche und Erwachsene.

Dieses Phänomen ist vorwiegend mit Unterschieden in den Verteilungsräumen und im Stoffwechsel von Paracetamol bei Kindern begründet. Paracetamol ist ein Wirkstoff, der sich im Extrazellulärwasser verteilt. Dieser Verteilungsraum ist bei Kindern deutlich größer als beim Erwachsenen und gleicht sich erst beim Übergang zum Jugendlichen an die Verhältnisse beim Erwachsenen an, d.h. eine Dosis Paracetamol verteilt sich über einen viel größeren Raum, was zumindest zum Teil erklärt, warum der Aufbau von klinisch relevanten Serumspiegeln bei kleinen Kindern so variabel ist. Neben den Unterschieden in den Verteilungsräumen gibt es Besonderheiten im Arzneistoffmetabolismus bei Kindern, die für den Stoffwechsel von Paracetamol und insbesondere für dessen toxischen Metaboliten von Bedeutung sind.

Die Reaktionen des oxidativen Stoffwechsels reifen innerhalb der ersten drei Monate nach der Geburt aus [13, 22]. Die oxidative Kapazität ist beim Neugeborenen am niedrigsten, erreicht ihren Höhepunkt ab dem dritten Lebensmonat und sinkt im Laufe der späten Kindheit auf das Niveau des Erwachsenen ab [21, 31]. Die Syntheserate für den toxischen Metaboliten von Paracetamol beträgt beim Neugeborenen ca. 10% der Rate des Erwachsenen. Das Glutathion-abhängige Entgiftungssystem hat jedoch ausreichend Kapazität, um diesen NAPQI-Metaboliten zu entgiften, unter der Voraussetzung, dass das Kind keine Mangelzustände, insbesondere an Aminosäuren für die Glutathionsynthese, aufweist [10].

Für den Stoffwechsel von Paracetamol wesentlich interessanter ist die Entwicklung der Phase-II-Reaktionen, wobei das Hauptaugenmerk auf der Entwicklung des Verhältnisses von Sulfatierung und Glucuronidierung liegt [1, 10, 13, 25, 26, 27]. In der frühen Kindheit wird Paracetamol in viel stärkerem Maße sulfatiert als glucuronidiert, bei vergleichbarer Eliminationskonstante bei Kindern und Erwachsenen. Dieses Verhältnis von Sulfatierung und Glucuronidierung bleibt ungefähr bis zum Ende des neunten Lebensjahres erhalten [13, 33]. Konjugationen an Cystein oder Mercaptursäure spielen eine untergeordnete Rolle. Weitere Daten zur metabolischen Kapazität und zum Ausmaß der Glutathionsynthese bei Kindern sind zusammengefasst in den Literaturstellen 8, 9, 16, 24 und 32.

Welche Bedeutung haben diese Besonderheiten?

Eine Beobachtungsstudie hat gezeigt, dass Kinder, die nicht älter als sieben Jahre sind, bei Paracetamol-Dosierungen bis 200 mg/kg keine Zeichen der Lebertoxizität entwickeln. Es handelt sich dabei um einen Dosisbereich, der bei Jugendlichen und Erwachsenen zu schweren Störungen führen würde. Alander und Mitarbeiter haben eine retrospektive Analyse über einen 10-Jahres-Zeitraum mit folgenden Ergebnissen publiziert [2]:

Von allen Kindern (n = 322, 1–17 Jahre alt), bei denen eine Paracetamol-Überdosierung berichtet worden ist, entwickelten 8,4 % einen hepatozellulären Schaden. Nur einer der 27 Patienten mit diesem Problem war jünger als neun Jahre (3 Jahre, 163 mg/kg) und erholte sich unter Acetylcysteingabe vollständig.

In der Gruppe der Kinder unter neun Jahren entwickelte kein Kind, dessen Überdosierung auf einen Medikationsfehler zurückzuführen war, Lebersymptome.

Risikofaktoren für einen Leberzellschaden bei Kindern durch Paracetamol-Überdosierung waren:

– Alter zwischen 10 und 17 Jahren,
– gewollte Überdosierung (z.B. suizidale Absicht),
– Dosierungen > 150 mg/kg und
– medizinische Versorgung später als 24 Stunden nach der Einnahme.

Diese Beobachtungen sind durch Isbister und Mitarbeiter bestätigt worden, die gezeigt haben, dass Kinder unter sechs Jahren bei Überdosierungen bis 200 mg/kg keine Leberzellschädigung entwickeln [17]. Aus Sicherheitsgründen wird vorgeschlagen, bei Verdacht auf Dosierungen≥ 200 mg/kg und Serumkonzentration von≥ 225 mg/l zwei Stunden nach Aufnahme von Paracetamol symptomatisch zu behandeln, um die Entwicklung eines Leberschadens zu vermeiden [28]. Diese Empfehlung wird durch Anderson et al. bestätigt, die gezeigt haben, dass das Nomogramm von Rumack und Matthew an der Vier-Stunden-Grenze für Kinder nicht repräsentativ ist [3].

Eine im Zusammenhang mit der Lebertoxizität von Paracetamol immer wieder zitierte Fallserie ist nicht repräsentativ für das Geschehen [15]. Wenn man diese Fälle betrachtet, sollte man es eingedenk der Tatsache tun, dass die empfohlene Tagesmaximaldosis hier zum Teil erheblich und/oder über einen längeren Zeitraum überschritten worden sind. Es ist nicht auszuschließen, dass das Risiko toxischer Effekte bei Säuglingen und Kleinkindern zunimmt, je länger im Bereich der Tagesmaximaldosis behandelt wird. Aus diesem Grund sind ja heute schon diese Zeitintervalle in der Empfehlung begrenzt. Ein weiterer Diskussionsgegenstand ist, ob fiebernde Kinder besonders gefährdet sind. Eine Studie, die 2004 publiziert worden ist, zeigt, dass diese Gruppe im Schnitt höhere Paracetamol-Serumkonzentrationen aufweist, aber diese Beobachtung nicht mit einem lebertoxischen Risiko einhergeht [29].

Zusammenfassung

Die verfügbaren Daten zur Dosierung und zur Bewertung des lebertoxischen Risikos von Paracetamol zeigen folgendes Bild:

Die für Jugendliche und Erwachsene bislang empfohlene Dosierung ist therapeutisch sinnvoll und die empfohlene maximale Tagesdosis ist ausreichend weit von den toxischen Grenzdosierungen entfernt.

Die für jüngere Kinder empfohlenen Dosierungen sind tendenziell sogar zu niedrig und beinhalten ein erhebliches Risiko von Therapieversagern.

Die toxischen Risiken von Paracetamol bei Jugendlichen sind gut beschrieben und die Grenzdosierungen ausreichend definiert. Eine längerfristige Anwendung thera-peutischer Dosierungen führt nicht zu einem erhöhten lebertoxischen Risiko, auch nicht bei moderatem, regelmäßigem Alkoholkonsum.

Kinder unter neun Jahren sind auch bei erheblichen Überdosierungen von Paracetamol weniger gefährdet, Leberschäden zu entwickeln. Dieses geringere Risiko ist auf ent-wicklungsphysiologische Besonderheiten des Kindesalters, der Verteilungsräume und des Fremdstoffmetabolismus zurückzuführen. Nichtsdestoweniger sollen die empfohlenen Dosierungen strikt eingehalten werden.

Diese Beobachtungen zeigen deutlich, dass keine Notwendigkeit besteht, die bewährten Dosierungsempfehlungen für Paracetamol nach unten zu korrigieren.

Konrad Heintze
Prof. Dr. med. em.
Abteilung Pharmakologie der Medizinischen Fakultät der RWTH Aachen

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DAZ 2008, Nr. 29, S. 64, 17.07.2008

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