Darapladib stabilisiert Plaques in Blutgefäßen

Beim diesjährigen Kongress der European Society of Cardiology (ESC) in München wurden neue Daten zu der von GlaxoSmithKline entwickelten Substanz präsentiert.

Für die Behandlung der Arteriosklerose

GlaxoSmithKline entwickelt den Lp-PLA₂ -Inhibitor Darapladib als neue Behandlungsoption für die Therapie von atherosklerotischen Erkrankungen. Er soll die atherosklerotischen Plaques stabilisieren. Die Daten einer Studie der Phase II wurden jetzt veröffentlicht, eine Phase-III-Studie soll im nächsten Jahr beginnen.

Eine weitere Substanz dieser Stoffklasse ist Rilapladib, das sich ebenfalls in der Pipeline von GlaxoSmithKline befindet. Varespladib wird von der Firma Anthera Pharmaceuticals entwickelt. Für diese Substanz ist ebenfalls eine Phase-III-Studie zur Behandlung des akuten Koronarsyndroms geplant.

Lp-PLA₂ oxidiert Lipide

Die Lipoprotein-assoziierte Phospholipase A₂ (Lp-PLA₂) kommt in hoher Konzentration im Kern von atherosklerotischen Läsionen vor und wird als Target für die Arzneimittelentwicklung betrachtet, da dieses Enzym beim Abbau der Lipoproteine und bei Entzündungsreaktionen eine Rolle spielt.

Lp-PLA₂ wird von inflammatorischen Zellen, die bei der Atherosklerose eine zentrale Rolle spielen, produziert und sezerniert, zum Beispiel von Makrophagen. Danach wird es an verschiedene Lipoproteine gebunden, unter anderen an LDL und an Lipoprotein A. Dort katalysiert das Enzym die Hydrolyse der zentralen Esterbindung bei den Phospholipiden. Es baut oxidierte Lipoproteine zu LDL ab und führt zur Bildung von oxidierten Fettsäuren und Lysophosphatidylcholin, einem Molekül, das zahlreiche atherogene Wirkungen aufweist. Unter anderem verhindert es die endotheliale NO-Produktion und wirkt zytotoxisch auf Monozyten, Makrophagen und die glatten Muskelzellen der Gefäße. Ein genetisch bedingter Mangel von Lp-PLA₂ kommt in Japan häufig vor und ist mit einem erniedrigten Risiko für die koronare Herzkrankheit, Schlaganfall und die periphere arterielle Verschlusskrankheit verbunden. Umgekehrt scheint ein erhöhter Level dieses Enzyms auch das Risiko für diese Erkrankungen zu erhöhen.

Darapladib verändert die atherosklerotische Plaque

Darapladib wurde in einer randomisierten, placebokontrollierten Studie der Phase II (Integrated Biomarkers and Imaging Study, Ibis-2-Studie) untersucht. Hierzu erhielten 330 Patienten mit angiographisch dokumentierter koronarer Herzerkrankung zusätzlich zur Standardtherapie entweder ein Placebo oder 160 mg Darapladib einmal täglich. Primärer Studienendpunkt war die Plaqueverformbarkeit und der Einfluss der Therapie auf das C-reaktive Protein. Dieses Protein wird bei entzündlichen Erkrankungen gebildet, erhöhte Spiegel weisen auf ein erhöhtes Herzinfarktrisiko hin. Sekundäre Studienendpunkte waren die Größe des nekrotischen Kerns in der Plaque, die Plaquegröße an sich und die Biomarker im Blut. In der Studie wurde eine neuartige intravaskuläre Ultraschallmethode angewendet, mit der farbkodierte Aufnahmen von der Wand erkrankter Gefäße gemacht werden können. Diese innovative Untersuchungsmethode ermöglicht es, Daten über die Verformbarkeit und Zusammensetzung atherosklerotischer Plaques zu gewinnen. Dabei konnte gezeigt werden, dass Darapladib bei der koronaren Hererkrankung zusätzlich zur Standardtherapie einen Einfluss auf die Plaquezusammensetzung hat.

Nekrotischer Kern bleibt kleiner

Die Behandlung mit Darapladib verkleinerte die atherosklerotischen Plaques in der Studie zwar nicht, führte jedoch zu einer signifikanten Änderung ihrer Zusammensetzung und reduzierte die Aktivität des Enzyms Lp-PLA₂ im Plasma. Im Studienverlauf von zwölf Monaten stieg bei den mit einem Placebo behandelten Patienten das Volumen des nekrotischen Kerns signifikant an. Im Gegensatz dazu konnte die Ausweitung dieses nekrotischen Kerns in der mit Darapladib behandelten Gruppe aufgehalten werden. Dies resultierte in einem signifikanten Behandlungseffekt zugunsten von Darapladib. Dieser positive Einfluss zeigte sich in unterschiedlichen Subgruppen. Darüber hinaus wurde die Aktivität des zirkulierenden Lp-PLA₂ um 59% reduziert.

Die Verkleinerung des nekrotischen Kerns ging zugunsten des fibrotischen Gewebes, das im Behandlungszeitraum zunahm. Durch diese Zunahme des Bindegewebes könnten die atherosklerotischen Plaques stabilisiert werden, und das Risiko eines Plaquerisses und darauf folgende kardiovaskulärer Erkrankungen könnte sich verringern. Am Studienende nach einem Jahr zeigte sich ein Trend zugunsten der Behandlung mit Darapladib bezüglich der Plaqueverformbarkeit und der Konzentrationen an C-reaktivem Protein.

Bis jetzt keine klinischen Vorteile gezeigt

Allerdings hatten die mit Darapladib behandelten Studienteilnehmer im untersuchten Zeitraum keinen klinischen Vorteil von der Behandlung. Kardiovaskuläre Ereignisse, Myokardinfarkt, Schlaganfall oder koronarer Revaskularisierung traten in den Placebo- und den Verumgruppen gleich häufig auf. Nach den Ergebnissen dieser Phase-II-Studie könnte Darapladib durch seinen plaquestabilisierenden Einfluss zusätzlich zur Standardtherapie einen Beitrag dazu leisten, das kardiovaskuläre Risiko von Patienten zu verringern. Um diese theoretische Möglichkeit auch praktisch nachzuweisen, sind umfangreiche Studien der Phase III notwendig, die jetzt begonnen wurden.

Darapladib ist gut verträglich

Insgesamt wurde Darapladib gut vertragen. Die Inzidenz von unerwünschten Ereignissen, die zum Studienabbruch führten, war ähnlich wie unter Placebo: So brachen 7% der Patienten in der Placebogruppe (n = 11) sowie 4% in der Verumgruppe (n = 7) die Studie wegen unerwünschter Ereignisse ab. Bei Behandlung mit Darapladib litten Patienten häufiger unter unangenehmem Geruch (hauptsächlich Fäzes oder Urin): 16% der Patienten bei Einnahme von Darapladib, jedoch nur 3% der Patienten unter Placebo waren davon betroffen. Dies führte aber nur bei drei von 29 betroffenen Patienten zu einem Studienabbruch.