Wenn Clopidogrel das Herz nicht schützen kann

Wenn es um die Einsparung von Kosten geht, dann werden gerne Vertreter einer Wirkstoffklasse über einen Kamm geschoren. Prominentes Beispiel: Protonenpumpenblocker. So empfahl die Kassenärztliche Bundesvereinigung zusammen mit der Arzneimittelkommission der Deutschen Ärzteschaft im März 2007, bei der Behandlung der gastroösophagealen Refluxkrankheit anstelle von Pantoprazol kostengünstigere Omeprazol-Generika zu verordnen. Klinisch relevante Unterschiede in der Wirksamkeit und dem Interaktionspotenzial wurden nicht gesehen.

Gegner einer solchen Gleichmacherei haben immer wieder auf Unterschiede der einzelnen Protonenpumpenblocker in der Metabolisierung hingewiesen. Zwar werden alle Vertreter dieser Wirkstoffklasse über das Cytochrom-P450-Enzym CYP 2C19 metabolisiert, doch unterscheiden sie sich in ihren Affinitäten zu diesem Enzym. CYP 2C19 ist eines der wichtigsten Enzyme für die Biotransformation von Arzneistoffen. Substanzen, die auf dieses Enzym angewiesen sind, haben naturgemäß ein hohes Interaktionspotenzial. Es wird um so stärker ausgeprägt sein, je größer ihre Affinität zu dem Enzym ist. Entsprechende Unterschiede im Interaktionsprofil sind daher auch bei den Protonenpumpenblockern zu erwarten. Die Frage ist, ob sie auch klinisch relevant sind.

Nun hat die amerikanische Versandapotheke Medco Health Solution im Rahmen einer retrospektiven Kohortenstudie festgestellt, dass das kardiovaskuläre Risiko steigt, wenn Clopidogrel nach Stentoperationen oder Ballondilatation zusammen mit Protonenpumpenhemmern eingesetzt wird. Der Thrombozytenaggregationshemmer Clopidogrel soll Thrombosen nach perkutaner koronarer Intervention verhindern. Dazu muss er durch CYP 2C19 in seine aktive Form überführt werden. Das scheinen die Protonenpumpenblocker nach den Ergebnissen der Medco-Untersuchung in klinisch relevantem Ausmaß zu verhindern. Leider liegt keine detaillierte Publikation vor, so dass nicht klar ist, welche Protonenpumpenblocker eingesetzt worden sind und ob wirklich alle Vertreter die Wirksamkeit von Clopidogrel in gleichem Ausmaß außer Kraft gesetzt haben.

Zweifel sind durchaus angebracht. Gerade in jüngster Zeit sind mehrere Studien publiziert worden, die gezielt untersucht haben, wie Protonenpumpenblocker die Wirkung von Clopidogrel verändern. So hat die OCLA-Studie ergeben, dass Omeprazol die plättchenaggregationshemmende Wirkung von Clopidogrel vermindert. Für Lansoprazol konnte das dagegen ebenso wenig gezeigt werden wie für Pantoprazol oder Esomeprazol [3, 4]. Allerdings wurde in all diesen Studien lediglich geschaut, wie die Thrombozytenaggregation beeinflusst wurde. Ob durch die Protonenpumpenblocker das kardiovaskuläre Risiko zum Beispiel in Form von Herzinfarkten trotz Clopidogrel gestiegen ist, darüber können sie keine Auskunft geben. Die Autoren der OCLA-Studie konstatieren daher auch, dass die klinischen Folgen der durch Omeprazol herabgesetzten Clopidogrelwirkung unklar seien. Weitere Studien seien erforderlich, um dies zu klären.

Über das, was in der Medco-Untersuchung gesehen wurde, kann nur spekuliert werden. Es ist gut möglich, dass das Ergebnis überwiegend die Folge einer Omeprazol-Clopidogrel-Interaktion gewesen ist.

Es kann aber auch sein, dass unter den Betroffenen, bei denen Clopidogrel Thrombosen nicht verhindern konnte, viele Poor Metabolizer waren, die schon aufgrund ihrer genetischen Ausstattung nicht in der Lage sind, für ausreichende Wirkspiegel des aktiven Clopidogrelmetaboliten zu sorgen. Um solche Therapieversagen zu verhindern, hätte im Vorfeld der Metabolisierungstyp bestimmt werden müssen.

Es bleiben also viele offene Fragen. Insbesondere bestehen berechtigte Zweifel daran, dass wirklich keine klinisch relevanten Unterschiede im Interaktionspotenzial zwischen den einzelnen Vertretern der Protonenpumpenblocker vorliegen. Klarheit können nur kontrollierte klinische Studien liefern, in denen der potenziell unterschiedliche Einfluss beispielsweise von Omeprazol und Pantoprazol auf kardiovaskuläre Ereignisse unter einer Clopidogreltherapie direkt verglichen wird. Im Vorfeld müssen allerdings auch Metabolisierungstypen bestimmt und Poor Metabolizer ausgeschlossen werden.

Solange die vielen offenen Fragen allerdings nicht beantwortet sind, sollte im Interesse der Patienten auf solche Protonenpumpenblocker zurückgegriffen werden, die nach der bisherigen Datenlage die Clopidgrelwirkung kaum beeinflussen.