Wenn Helicobacter pylori sich nicht ausrotten lässt

Bekanntes Beispiel für eine pharmakogenetische Untersuchung, die bereits vor Beginn einer Arzneimitteltherapie durchgeführt wird, ist der Nachweis eines definierten Rezeptors im Zusammenhang mit der Therapie des rekombinanten, humanisierten monoklonalen Antikörpers Trastuzumab (Herceptin^®). Der Einsatz erfolgt nur bei einer speziellen Form des metastasierenden Mammakarzinoms, denn auf den Tumorzellen muss ein übermäßiges Auftreten des HER-2-Rezeptors nachgewiesen werden [1]. Ein zweites aktuelles Beispiel ist die Empfehlung der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA zu Warfarin, dem amerikanischen Gegenstück zu Phenprocoumon. Hier soll vor Therapiebeginn auf Mutationen im verstoffwechselnden Cytochrom-P450-Isoenzym 2C9 und dem Angriffspunkt des Arzneistoffs, der Vitamin-K-Epoxid-Reduktase (VKOR) getestet werden. Durch eine auf den jeweiligen Genotyp adaptierte Warfarindosierung kann sowohl die Einstellungsphase verkürzt als auch die Gefahr schwerer Blutungskomplikationen verringert werden [2].

Genetischer Test –eine Investition fürs Leben

Die beiden oben genannten Arzneistoffe spielen im Apothekenalltag meist nur eine untergeordnete Rolle. Dennoch wird es in Zukunft für den Apotheker immer wichtiger werden, sich mit dem pharmakogenetischen Wissensgebiet auseinanderzusetzen, weil auch viele andere praxisrelevante Arzneistoffe von dieser Thematik betroffen sind. Der Vorteil einer genetischen Testung: Sie hat lebenslang Bestand.

Gerade auf dem Gebiet der Arzneistoffmetabolisierung besitzen Apotheker gegenüber Ärzten einen Wissensvorsprung wie kürzlich in der Deutschen Apotheker Zeitung in einer Umfrage berichtet wurde [DAZ 2008; 148 (27) 62 – 68]. Für die Zukunft ist es von großer Bedeutung, diesen Vorsprung auszubauen. So kann sich der Apotheker auch weiterhin als kompetenter Ansprechpartner für Patienten und andere Heilberufler profilieren.

Im folgenden Patientenfall soll anschaulich dargestellt werden, dass das Wissen um individuelle genetische Unterschiede und deren Auswirkungen auf die Arzneimitteltherapie auch jetzt schon im Apothekenalltag ein überaus hochwertiges und potenziell therapieentscheidendes Beratungspotenzial besitzen kann. Es geht dabei um eine Arzneistoffgruppe, deren Verordnungen jeder Apotheker täglich entgegen nimmt, nämlich die Protonenpumpen-Inhibitoren (PPI). Ausgewählt wurde ein authentischer Patientenfall [3], der zur Veranschaulichung in eine mögliche Apotheker-Arzt-Patientensituation übertragen wurde (s. Kasten).

Im Folgenden soll im Rahmen eines Fragenkatalogs auf verschiedene Aspekte des Patientenfalls eingegangen werden.

Warum war der Arzt so euphorisch, als er von dem Genotypisierungsbefund erfuhr?

Der Apotheker hatte ihm erklärt, dass es möglich sei, anhand des vorliegenden Genotyps Rückschlüsse auf die Metabolisierungsleistung des Enzyms zu ziehen. Sollte der Befund die Patientin als Extensive Metabolizer (EM), also ohne Mutation im CYP2C19-Gen, oder als Ultra Rapid Metabolizer (URM) mit speziellen Punktmutationen ausweisen, könnte dies der Grund für eine zu schnelle Verstoffwechselung des verabreichten Protonenpumpenblockers sein (Abb. 2).

Entscheidend ist, dass die unterschiedliche PPI-Exposition bei Extensive und Poor Metabolizern zu unterschiedlichen Magen-pH-Werten bei Patienten führt. Beispielsweise misst man bei Extensive Metabolizern unter einer Therapie von 20 mg Omeprazol einen Magen pH-Wert von 3,7, hingegen bei Poor Metabolizern einen Magen pH-Wert von 6,3. Der niedrigere pH-Wert bei Extensive Metabolizern wird in einen Zusammenhang mit einer verminderten Wirkung der Eradikationstherapie gebracht [6, 7].

Der Arzt hat durch den CYP2C19EM-Genotypisierungsbefund also einen Grund für das Nichtansprechen der Therapie gefunden:

Die Protonenpumpen-Inhibitor-Exposition bei der Patientin war vermutlich durch eine schnelle Metabolisierungsleistung zu gering. Der Magen-pH-Wert war dementsprechend zu niedrig, so dass sich der Therapieerfolg nicht einstellte.

Welche entscheidenden Auswirkungen hat der Magen-pH-Wert auf den Therapieerfolg?

In Studien konnte nachgewiesen werden, dass der Erfolg der Eradikationstherapie eng mit dem Magen-pH-Wert zusammenhängt. Hierbei sind die konstante Erhöhung des Magen-pHs auf Werte größer 6 und zusätzlich das Vermeiden von Säuredurchbrüchen, also von pH-Werten kleiner 4, von großer Bedeutung. Ein Studienbeispiel soll das veranschaulichen: Unter einer Standarderadikationstherapie wurde bei Patienten über 24 Stunden der Magen-pH-Wert gemessen. Patienten mit erfolgreicher Eradikation besaßen einen Magen-pH-Wert von 6,4, die Therapieversager nur einen Wert von 5,2. In der ersten Gruppe war praktisch zu keinem Zeitpunkt der pH-Wert von 4 unterschritten, in der Gruppe der Therapieversager hingegen waren die pH-Werte etwa sechs Stunden lang unterhalb dieser Grenze [8].

Warum ist ein hoher Magen- pH-Wert für den Therapieerfolg einer Eradikation so entscheidend?

Zwei Gründe werden diskutiert. Einmal zeigt Helicobacter pylori unter nahezu neutralen Magen-pH-Bedingungen eine höhere Empfindlichkeit für Antibiotika wie Amoxicillin und Clarithromycin [9]. Außerdem besitzt Amoxicillin bei pH-Werten oberhalb von pH 4 eine höhere Stabilität [10].

Zusammenhänge zwischen dem Therapieerfolg einer Eradikation und dem CYP2C19-Genotyp sind vielfach untersucht worden. Diese Studien konnten deutliche Therapienachteile von Extensive Metabolizern gegenüber Trägern des defekten Gens und damit Poor Metabolizern aufdecken. So unterschieden sich die Heilungsraten für H. pylori nach einer einwöchigen Standard-Tripeltherapie bestehend aus Lansoprazol (2 x 30 mg), Clarithromycin (2 x 400 mg) und Amoxicillin (2 x 750 mg)

zwischen Extensive und Poor Metabolizern. In der Gruppe der Extensive Metabolizer war die Therapie bei nur 73% erfolgreich, wohingegen sich in der Gruppe der Poor Metabolizer bei 100 % der Teilnehmer eine vollständige Eradikation einstellte [11].

In dem vorliegenden Patientenfall lag leider keine Magen-pH-Messung vor. Es kann daher nur spekuliert werden, dass der schnelle Metabolisierungsstatus von Frau Müller wahrscheinlich zu einer geringen Arzneistoffexposition von Lansoprazol geführt hatte und diese dann nicht ausreichte, um den Magen-pH-Wert ausreichend auf Werte über pH 4 anzuheben. Gegen Clarithromycin war die Patientin resistent und Amoxicillin besaß dann vermutlich unter den niedrigen pH-Werten keine ausreichende Stabilität, um H. pylori abzutöten.

Warum empfahl der Apotheker eine Umstellung des Eradikationsschemas?

Wie oben beschrieben ist ein hoher Magen-pH-Wert eine wichtige Voraussetzung für die erfolgreiche H.-pylori-Eradikation. Eine gute Studienlage bezüglich der Auswirkungen des CYP2C19Genotyps auf eine PPI-Therapie liegt für den Arzneistoff Omeprazol vor [12]. Daher beruhten die Therapieempfehlungen des Apothekers auf Studien, die eine entsprechende Omeprazoldosiserhöhung für Extensive Metabolizer empfohlen hatten [6, 13]. Die Verdreifachung der normalen Standarddosis Omeprazol auf 120 mg sollte die unterschiedliche Arzneistoffexposition von Extensive Metabolizern kompensieren und so die Wirksamkeit des Protonenpumpen-Inhibitors sicherstellen.

Warum war die Therapie mit Minocyclin und Cefaclor nicht erfolgreich?

Dem Fallbericht [3] ist zu entnehmen, dass der dritte Therapieversuch nach der wiederholten Erfolglosigkeit rein empirisch nach Literaturangaben erfolgte. Dieser Ansatz hatte keine weitere rationale Grundlage und stand in keinem Zusammenhang mit der aktuellen Resistenzsituation der Patientin. Dieser dritte Anlauf einer Eradikationstherapie erscheint als ein verzweifelter Versuch, nach den vorherigen Misserfolgen doch irgendwie noch das Blatt für die Patientin günstig zu wenden.

Warum war der vierte Therapieversuch nach der Detektion des schnellen Metabolisierungstyps für CYP2C19 mit der Monotherapie von Amoxicillin erfolgreich?

Beim vierten Therapieversuch wurde zusätzlich zur Hochdosis-Gabe von 120 mg Omeprazol nur noch eine Monotherapie mit Amoxicillin durchgeführt. Entscheidend für die Wahl des Antibiotikums war das vorliegende Antibiogramm des Keimes. Der Keim war gegenüber Amoxicillin empfindlich, wies jedoch gegenüber Clarithromycin eine Resistenz auf. Unter der erhöhten Dosis von 120 mg Omeprazol war nun auch zu erwarten, dass stabile pH-Bedingungen entstanden, unter denen Amoxicillin seine volle Wirksamkeit entfalten konnte. Das war für den Therapieerfolg ausschlaggebend. Die Erhöhung der Amoxicillin-Dosis von täglich 2 g auf 2,250 g spielte dabei nur eine untergeordnete Rolle. Metronidazol als Antibiotikumalternative hatte die Patientin abgelehnt.

Sprechen alle Extensive Metabolizer für CYP2C19 gleichermaßen schlecht auf eine Eradikationstherapie an?

Nicht alle Extensive Metabolizer stellen Therapieversager dar. Der Grund hierfür ist in der interindividuellen Variabilität der Enzymfunktion zu suchen. Denn auch innerhalb dieser Genotyp-Gruppe unterscheiden sich die Metabolisierungsleistungen für verschiedene Protonenpumpen-Inhibitoren um über 50% [6, 14]. Es gibt also auch Extensive Metabolizer, die Plasmakonzentrationen erreichen, die einen ausreichenden Magen-pH-Anstieg ermöglichen.

Fazit: Poor Metabolizer haben Therapievorteil

Zusammenfassend kann man sagen, dass Poor Metabolizer bei einer Standard-PPI-Therapie einen eindeutigen Therapievorteil haben. Ein Therapienachteil ergibt sich hingegen für Extensive Metabolizer. Dieser kann auch zu einem Therapieversagen führen, wie in dem Patientenfall geschehen. Die Ausprägung dieses Nachteils ist jedoch nicht bei jedem Extensive Metabolizer gleich, was zu Unterschieden im Therapieerfolg innerhalb der Genotyp-Gruppe führt. Auch beinhalten verschiedene Therapieschemata, die bei Versagen einer primären Eradikationstherapie eingesetzt werden, neben einer erhöhten Antibiotikagabe auch eine deutliche Erhöhung der PPI-Dosis. Bei vorausgesetztem empfindlichen Erreger für das gewählte Antibiotikum kann hier der Nachteil der schnellen Metabolisierer aufgehoben und die Therapie erfolgreich beendet werden [15].

Konsequenzen für denApothekenalltag

Das vorgestellte Beispiel zeigt, dass eine Genotypisierung eine sehr gute Möglichkeit darstellt, ein Therapieproblem zu lösen und einen Therapieerfolg herbeizuführen. Würde vor jeder Erstverschreibung eines Protonenpumpen-Inhibitors eine Genotypisierung vorgenommen, wäre eine rationalere Therapie möglich. Die PPI-Dosis könnte den Erfordernissen des Genotyps angepasst werden. Vermutlich könnte dann die Rate an Therapieversagern verringert werden. In welchem Umfang dem Gesundheitssystem Mehrkosten eines zweiten oder dritten Therapieversuchs nach Rezidiv erspart werden könnte, ist bislang nicht untersucht. Sicher ist aber, dass einzelne Patienten entscheidend profitieren könnten, weil ihnen ein langer Leidensweg erspart bleiben würde.

Der Vorteil einer Genotypisierung ist zweifellos auch, dass das Testergebnis eine lebenslange Gültigkeit besitzt. Darüber hinaus ist es auch für andere Arzneimitteltherapien wichtig. Es ist also von zentraler Bedeutung, dass der Apotheker sich auf diesem Gebiet auskennt. Ihm werden mit diesem Wissen Türen geöffnet, um Therapie-entscheidende Hilfestellungen zu geben. Damit kann er seine Bedeutung als Arzneimittelfachmann und "Patientenanwalt" für die Arzneimitteltherapie eindrucksvoll unterstreichen.