Erster voll humaner EGFR-Antikörper eingeführt

Panitumumab ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des metastasierten, EGF-R-exprimierenden kolorektalen Karzinoms mit nicht-mutiertem (Wildtyp-)K-Ras-Gen bei Patienten, bei denen Fluoropyrimidin-, Oxaliplatin- und Irinotecan-haltige Chemotherapieregimes versagt haben.

Bestimmung des K-Ras-Mutationsstatus ist Pflicht

Das K-Ras (Kirsten rat sarcoma 2 viral oncgene homolog)-Gen gehört zu der Gruppe von Ras Protoonkogenen. Das darauf kodierte K-Ras-Protein ist wesentlich an der Regulation des Zellwachstums beteiligt. In der Signaltransduktionskette ist es dem EGF-Rezeptor nachgeschaltet, der die Eintrittspforte zu multiplen zellulären Signalkaskaden bildet. Bei einer Aktivierung von EGF-R ist auch K-Ras aktiv. Bei einer EGF-R-Hemmung wird auch K-Ras lahm gelegt. Das gilt allerdings nur für den K-Ras-Wildtyp. Bei einer K-Ras-Mutation, wie sie bei 30 bis 40% der Patienten mit kolorektalem Karzinom vorliegt, ist das Ras-Protein konstitutiv aktiv und stimuliert die Tumorproliferation unabhängig vom EGF-Rezeptor. Eine EGF-R-Hemmung hat dann keinen Einfluss mehr auf K-Ras-Aktivität und Tumorwachstum. Die Therapie mit einem EGF-R-Antikörper bleibt ohne Wirkung. Die Bestimmung des K-Ras-Mutationsstatus wird daher künftig eine Schlüsselrolle in der EGFR-Antikörpertherapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms spielen. Bei Patienten, die mit Panitumumab behandelt werden sollen, muss vorab der Mutationsstatus mittels eines molekularpathologischen K-Ras-Mutationstests durchgeführt werden. Eine Indikation besteht nur bei nicht-mutiertem K-Ras-Gen. K-Ras-Mutationen finden sich nicht nur beim kolorektalen Karzinom. Sie lassen sich auch bei bis zu 90% der Pankreaskarzinome und bei 15 bis 50% der Lungenkarzinome nachweisen.

"Das Konzept der Humanisierung geht auf"

Die EGFR-Inhibition mit monoklonalen Antikörpern wird in der Behandlung des kolorektalen Karzinoms bereits seit einiger Zeit verfolgt. Bislang stand mit Cetuximab ein chimärer monoklonaler Antikörper zur Verfügung. Mit Panitumumab ist nun der erste voll humane Antikörper zur Therapie des metastasierten kolorektalen Karzinoms (KRK) auf dem Markt. Er besteht zu 100% aus menschlichem Protein. Damit sinkt das Risiko von Nebenwirkungen. Die für EGF-R-Inhibitoren typischen Hautreaktionen (90% der Patienten) wie akneiforme Dermatitis, Juckreiz, Erythem traten vor allem in leichteren Schweregraden 1 und 2 auf. Auch schwere Infusionsreaktionen, die sich in anaphylaktischen Reaktionen wie Bronchospasmen, Fieber, Schüttelfrost und niedrigem Blutdruck äußern, sind selten. Die Häufigkeit potenzieller Infusionsreaktionen lag insgesamt unter 2%, Grad-3- und 4-Reaktionen wurden nur bei 0,05% beobachtet. Das ermöglicht kürzere Infusionszeiten und den Verzicht auf eine Prämedikation, so Dr. Wolfgang Abenhardt, München. Anti-Panitumumab-Antikörper konnten mittels ELISA nicht nachgewiesen werden. "Das Konzept der Humanisierung des Antikörpers geht voll auf", kommentierte Dr. Dirk Arnold von der Martin-Luther-Universität Halle die Ergebnisse.

Bei Patienten mit metastasiertem kolorektalem Karzinom, das refraktär gegen Standard-Chemotherapieregimes war, verbesserte Panitumumab (n = 231; Applikation alle zwei Wochen) das progressionsfreie Überleben (PFS) im Vergleich mit bester supportiver Therapie (BSC; best supportive care) signifikant (Van Cutsem E. et al. JCO 2007). In der randomisierten, kontrollierten Phase-III-Studie wurde durch die zusätzliche Gabe von Panitumumab zur besten supportiven Therapie ein partielles Ansprechen bei 10% (BSC: 0%), eine Stabilisierung der Erkrankung bei 37% (BSC: 10%) erreicht, im Mittel über 4,25 Monate. Der voll humane Antikörper zieht damit mit Cetuximab, das in einer anderen Studie ebenfalls im Vergleich zur besten supportiven Therapie getestet wurde (Jonker et al.; NEJM 2007) mindestens gleich.

Profit nur für Patienten mit K-Ras-Wildtyp-Gen

Besonders interessant aber ist die prospektive Auswertung der Daten, die den K-Ras-Mutationsstatus berücksichtigt. Er konnte bei mehr als 90% der Patienten ausgewertet werden, 40% von ihnen wiesen eine K-Ras-Mutation auf. Die Ergebnisse zeigen, dass Patienten mit einer K-Ras-Mutation von Panitumumab nicht profitieren. Bei Patienten mit K-Ras-Wildtyp-Gen ist die Wirkung dagegen statistisch hochsignifikant. Im Vergleich: Im Gesamtkollektiv lag das progressionsfreie Überleben (Mittelwert) bei 15,4 Wochen gegenüber 9,6 Wochen, bei Patienten mit K-Ras-Mutation bei 9,9 Wochen gegenüber 10,2 Wochen und bei Patienten mit Wildtyp-Gen bei 19,0 gegenüber 9,3 Wochen. Bei 51% der K-Ras-Wildtyp-Patienten konnte eine Krankheitskontrolle erreicht werden, bei K-Ras-Mutanten nur bei 12%. Ein partielles objektives Ansprechen des Tumors wurde nur bei K-Ras-Wildtyp beobachtet, nämlich bei 17% der Patienten. Diese Resultate markieren den Auftakt für eine immer stärker individualisierte Therapie in der Onkologie.

Quelle

_{Dr. Wolfgang Abenhardt, München; Dr. Dirk Arnold, Halle: Einführungspressekonferenz Vectibix^® , München, 15. Januar 2008, veranstaltet von der Amgen GmbH, München.} 

Apothekerin Dr. Beate Fessler