Cystus052® gegen die Amerikanische Grippe?

Dies alles scheint plausibel, denn ein Gemisch aus Polyphenolen besitzt aufgrund des Gerbstoffcharakters denaturierende Eigenschaften, die jedem Protein seine Funktionalität nehmen. Das ist wohl auch der Grund dafür, dass ein solches Produkt eine Zulassung als Arzneimittel umgehen kann, da die Denaturierung als "physikalischer Prozess" interpretiert wird, und eine spezifische pharmakodynamische Interaktion sicherlich ausgeschlossen ist. Ob man dies gutheißen sollte, kann durchaus diskutiert werden. Und wenn man nach ähnlichen Prinzipien in unserem Arzneimittelschatz Ausschau hält, so werden diese Bedenken bestärkt. Denn das Präparat Tannalbin^® beispielsweise, das sicherlich seine Wirkungen auf ganz ähnliche Weise entfaltet, ist als Arzneimittel zugelassen. Das ist auch deshalb verständlich, weil Gerbstoffpräparate durchaus auch Nebenwirkungen entfalten können.

Die Unbedenklichkeit (Toxizität) des Cistus-Extraktes zeigten die Autoren an den Hundenierenzellen – leider nicht an der humanen Lungenepithelzelllinie. Die MDCK-Zellen zeigten nach einer dreitägigen Inkubation mit 50 µg/ml Extrakt immer noch ca. 92,5% lebende Zellen, gegenüber ca. 97,5% lebende Zellen bei der unbehandelten Kontrollgruppe. In der gezeigten Abbildung über die Toxizität des Extraktes könnte man aber durchaus auch einen Trend zum Absterben der Zellen nach drei Tagen Inkubation mit 25 µg/ml und 50 µg/ml Extrakt erahnen. Insofern wäre es von Interesse gewesen, zu sehen, wie sich die Zellen nach Inkubation mit einer größeren Extraktmenge nach einer längeren Zeit verhalten – schließlich wurden die Mäuse in der parallelen Veröffentlichung fünf Tage lang dreimal täglich mit 10 mg/ml (!) Extrakt im Aerosol behandelt [2].

Die Lungenepithelzellen wurden auf Apoptoseinduktion untersucht, und es konnte gezeigt werden, dass nach zweitägiger Inkubation mit Extrakt keine Caspase-bedingte Spaltung der Poly-ADP-Ribosepolymerase (PARP) auftrat. Leider kommentieren die Autoren nicht die offensichtlich deutliche Induktion dieses Enzyms, wenn mit 50 µg/ml Extrakt behandelt wurde. Immerhin ist dieses Protein an einer Reihe zellulärer Prozesse im Zuge der DNA-Reparatur und schließlich auch der Apoptose beteiligt.

Unverträglichkeitsreaktionen des Medizinproduktes beim Einsatz am Menschen wurden wahrscheinlich nicht untersucht, es sind zumindest diesbezüglich keine Daten zugänglich.

Mäuse werden nicht infiziert

In der zweiten Veröffentlichung konnten die Wissenschaftler zeigen, dass Mäuse vor einer Infektion mit Influenzaviren geschützt waren, wenn sie für fünf Tage dreimal täglich mit 10 mg/ml Extrakt im Aerosol behandelt wurden und 10 min nach der ersten Behandlung mit Viren infiziert wurden. Dagegen konnte kein Schutzeffekt erzielt werden, wenn das Aerosol gleichzeitig mit der Infektion oder nach der Inkubation mit dem Virus angewendet wurde. Die für die Wirksamkeit verantwortlichen polymeren Polyphenole sind – wie die Autoren selber formulieren – nur sehr gering bioverfügbar. Kontrollexperimente, in denen den Mäusen der Extrakt peroral verabreicht wurde (leider bleibt unklar, wie genau die Durchführung gehandhabt wurde) zeigten folglich auch keinerlei Schutzeffekt, denn von den zehn Testtieren wurden ebenso viele krank und verstarben wie in der unbehandelten Kontrollgruppe.

Natürlich ist bei einer Aerosolanwendung interessant, wie das Lungenepithel auf den Wirkstoff reagiert. In der Veröffentlichung wurde gezeigt, dass keinerlei histologische Unterschiede in den Bronchiolen zu sehen waren, egal ob die Mäuse mit Extrakt-Aerosol oder Wasser-Aerosol behandelt wurden. Allerdings wurden hier Daten nur nach einem Tag und demzufolge nach dreimaliger Applikation erhoben. Entsprechende histologische Bilder der Mäuse, die fünf Tage mit 15 Applikationen behandelt wurden, wurden offensichtlich nicht erstellt. Hier stellt sich natürlich die Frage, ob das Lungenepithel dann immer noch völlig unbeeinträchtigt ist.

Der Schutzmechanismus

Aufgrund der erzielten Ergebnisse kommen die Wissenschaftler zu der Hypothese, dass offensichtlich die polymeren Polyphenole aus dem Extrakt an die Viruspartikel in einer unspezifischen Art und Weise binden, die Proteine der Virushülle denaturieren und dadurch rein physikalisch die Adsorption der Viren an die Zielzellen verhindern. Dass auf der Basis eines solchen Mechanismus nicht mit Resistenzen zu rechnen ist, ist schon fast trivial. Ob allerdings von diesen In-vitro- und tierexperimentellen Studien auf eine klinisch relevante Wirksamkeit extrapoliert werden kann, ist mehr als fraglich.

Genau das ist aber die entscheidende Frage, denn die Presseinformationen suggerieren dies. Und die Frage ist von hoher Relevanz, da der Einsatz des Extraktes in den Pressemitteilungen im Zusammenhang mit einer Virusinfektion postuliert wird, von der nach heutigem Wissensstand ein beachtliches Krankheitspotenzial anzunehmen ist. Hier hätte eine weitere Publikation [6] hilfreich sein können, die allerdings nur als Abstract eines Kurzvortrags anlässlich der Jahrestagung der Gesellschaft für Arzneipflanzen- und Naturstoff-Forschung 2008 vorliegt und deren experimentelles Design nicht überprüfbar ist. Der Titel dieses Abstracts lässt allerdings aufhorchen: "Early antiviral activity of Cystus052 against H5N1 influenza virus is more efficient compared to oseltamivir". Hierzu schreiben die Autoren:

"Using an in vitro infectivity inhibition assay we found that during the first 24 hours after infection a single treatment ofCystus052 is up to 100 fold more effective against these H5N1 viruses compared to oseltamivir. We conclude that Cystus052 given prior to infection might be an effective antiviral with prophylactic potential against influenza viruses including A/H5N1."

Dies gilt für In-vitro-Versuche, und das Resultat ist auch nicht überraschend, legt man eine unspezifische Bindung oder gar eine Protein-Denaturierung durch die Polyphenole als Wirkprinzip zugrunde. Da fallen einem viele andere Substanzen ein, die in der Lage sind, derartige Viren durch Vorinkubation zu inaktivieren, die natürlich als Arzneimittel niemals infrage kommen würden.

Fazit

Aus den in den beiden Veröffentlichungen [1, 2] dargestellten Ergebnissen und aus einem Abstract [6] kann nicht überzeugend abgeleitet werden, dass man sich durch Lutschen der Cystus052^® Infektblocker Tabletten oder durch Gurgeln mit der Gurgellösung wirklich effizient vor einer Infektion mit dem neuen Grippevirus schützen kann. Dass sich Viren in vitro inaktivieren lassen, ist wegen des Gerbstoffcharakters der Polyphenole nachvollziehbar. Gegen die Hypothese, dass polymere Polyphenole auch systemisch antiviral wirksam sein könnten, spricht, dass derartige Moleküle – wie im übrigen auch die Autoren einräumen – kaum bioverfügbar sind. Daher wäre eine Applikation im Form eines Aerosols, wie sie in der Tierstudie auch gewählt wurde, sicherlich plausibler als eine orale Applikation oder eine Gurgellösung, denn als wichtiger Eintrittsweg für die Viren sind mit Sicherheit die Nasenschleimhaut und die Atemwege anzusehen. Im Übrigen hatte sich die orale Applikation in der Tierstudie tatsächlich als unwirksam erwiesen.

Zudem müssten prophylaktisch verabreichte polymere Polyphenole sicherlich in einer relativ hohen Konzentration eingesetzt werden, weshalb die Unbedenklichkeit einer solchen Anwendung eindeutig zu belegen wäre. Dies ist aus den gezeigten Untersuchungen an Zellkulturen und am Lungenepithel der Mäuse nicht schlüssig abzuleiten.

Einen interessanten Aspekt diskutieren die Autoren selbst in einer der beiden Veröffentlichungen [2]: Ein anderes Polyphenol, Resveratrol, das ebenfalls antiviral gegen Influenza-A-Viren wirkt, ist besser oral bioverfügbar. Resveratrol ist reichlich in roten Weintrauben und auch in Rotwein enthalten. Vielleicht wäre auch das ein interessantes Geschäftsmodell in Krisenzeiten?

P.S. Die FDA warnt in einer Pressemitteilung vom 1. Mai 2009 vor unseriösen Mitteln, die angeblich gegen die Amerikanische Grippe helfen sollen. Die FDA betont, dass nur Oseltamivir und Zanamivir als Therapeutika und Prophylaktika gegen eine H1N1-Infektion zugelassen sind ["The two antiviral drugs approved by the FDA for treatment and prophylaxis of the 2009 H1N1 influenza virus are Tamiflu^® (oseltamivir phosphate) and Relenza^® (zanamivir)”]. Die Öffentlichkeit wird sogar von der FDA aufgefordert, unseriöse Offerten online an die Zulassungsbehörde zu melden [7]

Literatur

_{[1] Ehrhardt C, et al.: A polyphenol rich plant extract, CystusS052, exerts anti influenza virus activity in cell culture without toxic side effects or the tendency to induce viral resistance. Antiviral Res. 2007 Oct; 76(1): 38– 47 (DOI: 10.1016/j.antiviral. 2007. 05.002).}

_{[2] Droebner K, et al.: Cystus052, a polyphenol-rich plant extract, exerts anti-influenza virus activity in mice. Antiviral Res. 2007 Oct;76(1):1–10. (DOI: 10.1016/j.antiviral.2007.04.001)}

_{[3] www.lifepr.de/pressemeldungen/multimedvision-gbr/boxid-103335.html; Aktuelle Hinweise zur Grippeprophylaxe, Pressemitteilung vom 29. April 2009.}

_{[4] www.pandalis.de/deutsch/produkte/cystus.php; Homepage des Herstellers Dr. Pandalis Urheimische Medizin GmbH und Co. KG.}

_{[5] www.urheimische-medizin.de/; Homepage des Herstellers mit genauerer Information zu den verschiedenen Produkten.}

_{[6] Droebner, K.; Ehrhardt, C.; Mueller, C.; Hrincius, E. R.; Büttner, M.; Ludwig, S.; Planz, O.: Early antiviral activity of Cystus052 against H5N1 influenza virus is more efficient compared to oseltamivir.}

_{[7] www.fda.gov/bbs/topics/NEWS/2009/NEW02007.html; FDA, FTC Warn Public of Fraudulent 2009 H1N1 Influenza Products, Pressemitteilung vom 1. Mai 2009.}

Autoren

Prof. Dr. Theo Dingermann, Dr. Ilse Zündorf

Institut für Pharmazeutische Biologie, 

Goethe-Universität Frankfurt, 

Max-von-Laue-Str. 9 

60438 Frankfurt am Main

Prof. Dr. Thomas Winckler

Friedrich-Schiller-Universität Jena

Institut für Pharmazie

Lehrstuhl für Pharmazeutische Biologie

Semmelweisstraße 10

07743 Jena

Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz 

Institut für Pharmazeutische Chemie, 

Goethe-Universität Frankfurt am Main, 

Max-von-Laue-Straße 9 

60438 Frankfurt am Main

Prof. Dr. Theo Dingermann, Prof. Dr. Thomas Winckler und Dr. Ilse Zündorf haben als verantwortliche Redakteure der Zeitschrift "Pharmazie in unserer Zeit", dem offiziellen Organ der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft (DPhG), die Pressemitteilungen zu Cystus-Extrakten erhalten. Prof. Dr. Manfred Schubert-Zsilavecz ist Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft.