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Eigenherstellung
Orale Liquida für die Pädiatrie
Flüssige versus feste Arzneiformen
Gegenüber Kapseln bieten flüssige orale Darreichungsformen – wenn möglich als Lösungen – eine Reihe von praktischen Vorteilen [4, 5]:
- Sie erleichtern variable, individuelle Dosierungen (z. B. auf der Basis des Körpergewichts).
- Ihre Herstellung bringt eine höhere Chargenkonformität mit sich und gestaltet sich in der Regel deutlich weniger zeitaufwendig.
- Bei Patienten mit Magensonde ist ihre Applikation wesentlich einfacher.
- Da nur eine einzige Wirkstoffstärke erforderlich ist, müssen weniger Zubereitungen vorrätig gehalten werden.
- Hinsichtlich der lückenlosen transmuralen Versorgung ergeben sich erfahrungsgemäß deutlich weniger Schnittstellenprobleme im ambulanten Bereich.
Fragen vor der Herstellung
Allerdings ergeben sich mit oralen Lösungen oder Suspensionen auch neue Fragestellungen, die vor einer defektur- oder rezepturmäßige Herstellung zu prüfen sind [6 – 8]:
- Liegen bereits physikalisch-chemische Stabilitätsuntersuchungen vor, die eine ausreichend lange Haltbarkeit in Aussicht stellen?
- Ist die Lösung oder Suspension bioäquivalent mit festen oralen Darreichungsformen?
- Können die zu ihrer Herstellung notwendigen Konservierungsmittel und Geschmackskorrigenzien bei Patienten mit entsprechender Prädisposition Unverträglichkeitsreaktionen auslösen?
- Ist sichergestellt, dass Patienten und/oder Angehörige zu Hause die Lösung oder Suspension richtig dosieren (Gefahr der Überdosierung!) und z. B. eine Suspension ausreichend lange vor Gebrauch schütteln? Wird eine optimale Dosierhilfe angeboten?
- Kann der suspendierte oder gelöste Wirkstoff beim Kontakt mit der Mundschleimhaut aufgrund eines bitteren Eigengeschmacks die Adhärenz (Compliance) gefährden?
Das NRF hat in seiner aktuellen Ausgabe das Spektrum an flüssigen Peroralia deutlich erweitert (Tab. 1), jedoch besteht immer noch ein Bedarf an weiteren Rezepturvorschlägen, die ein standardisiertes Vorgehen in der Herstellung erlauben und hinsichtlich der oben gestellten Fragen zur Bioäquivalenz, physikalisch-chemischen Stabilität und Adhärenz unproblematisch sind.
Da – beispielsweise bei der Verwendung von Tragant zur Viskositätssteigerung von Suspensionen oder Lösungen – deutliche Unterschiede zwischen Rezepturvorschlägen in Deutschland und in den USA bestehen, sollte noch mehr an der internationalen Harmonisierung gearbeitet werden [9, 10].
Tab. 1: Rezepturen zu flüssigen Peroralia im NRF (Stand: Mitte 2009) |
Chloralhydrat-Saft 10% (17.4) |
Coffeincitrat-Lösung 2% (3.1) |
Furosemid-Lösung 0,2% (ohne Konservierung)* (26.1) |
Naproxen-Saft 5% (2.5) |
Oseltamivir-Lösung (31.2) |
Prednisolon-Saft 0,1% und 0,5% (34.1) |
Ribavirin-Lösung 10% (m/V) (31.1) |
Thalidomid-Saft 2% (32.1) |
* Enthält Trometamol |
Trägermedium Ora-Sweet / Ora-Plus
In den USA wird seit geraumer Zeit für sehr viele rezepturmäßig hergestellte Suspensionen und Lösungen eine Mischung aus Ora-Sweet und Ora-Plus als Trägermedium empfohlen, da sie
- eine pH-Einstellung zwischen 4,0 und 4,5 ermöglicht,
- einen antimikrobiellen Schutz über mindestens zwei Monate gewährleistet und
- aufgrund ihres süßen Geschmacks und Zitronenaromas von Kindern gern eingenommen wird, selbst wenn der Arzneistoff bitter schmeckt.
Als Weiterentwicklung steht Ora-Sweet SF zur Verfügung, das frei von Sucrose (Saccharose) und Fructose ist und den Süßstoff Saccharin-Natrium enthält. Mit Ora-Blend SF ist inzwischen auch eine anwendungsfertige Mischung von Ora-Sweet SF und Ora-Plus im Handel (Tab. 2) [9, 10].
Beispiele aus der klinisch-pharmazeutischen Praxis
In den folgenden Abschnitten werden einige Beispiele der rezeptur- und defekturmäßigen Herstellung von Lösungen und Suspensionen zur antihypertensiven, antiviralen, immunsuppressiven und antineoplastischen Therapie gegeben. Sie wurden in den letzten Jahren international diskutiert und nach eingehender analytischer Prüfung am Universitätsklinikum Tübingen etabliert, um insbesondere die Therapie pädiatrischer Patienten zu erleichtern.
Tab. 2: Zusammensetzung der Trägermedien Ora-Sweet, Ora-Plus und Ora-Blend* (Fa. Fagron); pH = 4,2 | |
Trägermedium | Zusammensetzung |
Ora-Sweet | Gereinigtes Wasser, Sucrose, Glycerol, Sorbitol, Geschmackskorrigenzien, Natriumdihydrogenphosphat, Citronensäure, Kaliumsorbat, Methylparaben |
Ora-Plus | Gereinigtes Wasser, mikrokristalline Cellulose, Carmellose-Natrium, Xanthangummi, Carrageenan, Calciumsulfat, Natriumphosphat, Natriumdihydrogenphosphat, Citronensäure, Dimeticon, Kaliumsorbat, Methylparaben |
Ora-Sweet SF | Gereinigtes Wasser, Glycerol, Sorbitol, Saccharin-Natrium, Xanthangummi, Geschmackskorrigenzien, Citronensäure, Natriumcitrat, Methylparaben, Propylparaben, Kaliumsorbat |
Ora-Blend SF | Gereinigtes Wasser, Sorbitol, Glycerol, Geschmackskorrigenzien, mikrokristalline Cellulose, Carmellose-Natrium, Xanthangummi, Carrageenan, Calciumsulfat, Natriumphosphat, Saccharin-Natrium, Natriumdihydrogenphosphat, Natriumcitrat, Citronensäure, Dimeticon, Methylparaben, Propylparaben, Kaliumsorbat |
* Ora-Blend ist eine 1:1-Mischung aus Ora-Sweet und Ora-Plus; SF = sugar-free |
Antihypertensive Therapie
In den Industrieländern hat bei Kindern und Jugendlichen die Prävalenz der Hypertonie in den letzten Jahren deutlich zugenommen und liegt inzwischen bei etwa 4,5%. Bleiben allgemeine Maßnahmen wie Gewichtsreduktion, mehr Sport und Einschränkung des Kochsalzkonsums ohne Erfolg, ist eine medikamentösen Therapie oft unausweichlich, um die Blutdruck-Zielwerte zu erreichen [12].
Ähnlich wie bei Erwachsenen empfehlen die Leitlinien zur Primärbehandlung einer Hypertonie bei pädiatrischen Patienten Diuretika, vorzugsweise Hydrochlorothiazid, Calciumantagonisten, z. B. Nifedipin, Betablocker, z. B. Metoprolol oder Atenolol, und ACE-Hemmer, z. B. Captopril, Enalapril oder Ramipril (Tab. 3). Nachdem in den letzten Jahren auch die Angiotensin-II-Antagonisten als weitere Therapieoption in der Pädiatrie diskutiert wurden, ist inzwischen der erste Vertreter, das Losartan, für Kinder als Suspension zugelassen worden (Lorzaar® 2,5 mg/ml), die eine flexible Dosierung gemäß Körpergewicht erlaubt [13].
Tab. 3: Antihypertensiva in der Pädiatrie: Empfohlene Dosierungen pro Tag – meistens in Abhängigkeit vom Körpergewicht – und sinnvolle Konzentration oraler Liquida (mod. nach [10, 12]) | |||
Wirkstoff | Dosierung pro Tag* | ED** | Liquida |
ACE-Hemmer | |||
Captopril | 0,3 – 0,5 mg/kg KK: 0,15 – 0,3 mg/kg | 2 – 4 | 1 mg/ml |
Benzapril | 0,2 – 0,6 mg/kg | 1 | 2 mg/ml |
Enalapril | 0,08 – 0,6 mg/kg | 2 | 1 mg/ml |
Lisinopril | 0,07 – 0,6 mg/kg | 1 | 1 mg/ml |
AT-II-Antagonisten | |||
Irbesartan | 6 – 12 J.: 75 – 150 mg > 13 J.: 150 – 300 mg | 1 | |
Losartan | 0,75 – 1,44 mg/kg | 1 | 2,5 mg/ml |
Candesartan | 1 | 1 mg/ml | |
Betablocker | |||
Atenolol | 0,5 – 2 mg/kg | 2 | 2 mg/ml |
Propranolol | 0,5 – 4 mg/kg | 2 – 4 | Saft 50 mg |
Metoprolol | 1 – 6 mg/kg | 2 | 10 mg/ml |
Calciumantagonisten | |||
Amlodipin | 0,1 – 0,6 mg/kg | 1 – 2 | 1 mg/ml |
Felodipin | 2,5 mg | 1 | |
Diuretika | |||
Hydrochlorothiazid | 1 – 3 mg/kg | 1 | 5 mg/ml |
Furosemid | 0,5 – 6 mg/kg | 2 | im Handel |
Spironolacton | 1 – 3,3 mg/kg | 2 | 5 mg/ml |
Sonstige | |||
Clonidin | 10 – 30 μg/kg | 1 – 3 | 0,1 mg/ml |
Hydralazin | 0,75 – 7,5 mg/kg | 4 | 4 mg/ml |
Prazosin | 5 – 100 μg/kg | 2 – 3 | |
Minoxidil | < 12 J.: 0,02 – 2 mg/kg > 12 J.: 10 – 40 mg | 1 – 2 1 – 2 | |
* KK = Kleinkinder; J. = Jahre ** Einzeldosen |
Calciumantagonisten
Zwar steht der Calciumantagonist Nifedipin schon lange als Tropflösung handelsüblich zur Verfügung, jedoch sind unretardierte Darreichungsformen für die kontinuierliche Behandlung einer essenziellen Hypertonie nicht geeignet. Da die verfügbare retardierte Darreichungsform, eine Matrixtablette, nicht zerstoßen werden darf, ist bei einer Verordnung von retardiertem Nifedipin in kleineren Dosierungen das zeitaufwendige Portionieren von Retardpellets erforderlich.
Amlodipin, das in den USA das Nifedipin schon weitgehend verdrängt hat, taucht in aktuellen Übersichtsarbeiten zur Hypertoniebehandlung bei Kindern in deutscher Sprache erstaunlicherweise nur selten auf [12, 14]. Aufgrund seiner deutlich längeren Eliminationshalbwertszeit (Tab. 4) kann Amlodipin in unretardierter Form als Einmaldosis pro Tag eingenommen werden, und zwar unabhängig von den Mahlzeiten. Seine Einnahme ist offensichtlich auch mit geringeren Schwankungen der Blutdruckwerte verbunden, was die Adhärenz der Patienten verbessert.
Da der Wirkstoff in Suspensionen bei 4 °C mindestens drei Monate lang physikalisch-chemisch stabil ist und die Suspensionen gegenüber Tabletten bioäquivalent sind, war in den USA schon vor Jahren überlegt worden, eine Amlodipin-Suspension anzubieten, die auf der Basis handelsüblicher Amlodipin-Tabletten hergestellt wird und die Dosierung von im Mittel 0,17 ± 0,12 mg/kg/Tag erlaubt (Tab. 3). Erfahrungsgemäß kann bei kleineren Kindern (Alter: 7,6 ± 4,1 Jahre) eine höhere Dosis (0,24 mg/kg/Tag), aufgeteilt auf zwei Portionen, sinnvoll sein, während größere Kinder (13,2 ± 3,8 J.) üblicherweise etwa 0,08 mg/kg einmal täglich erhalten [15 – 17].
Aus praktischen Erwägungen sollte die Wirkstoffkonzentration der Amlodipin-Suspension 1 mg/ml betragen, damit die Wirkstoffmenge und das Volumen übereinstimmen: z. B. 5 mg Amlodipin in 5 ml Amlodipin-Suspension.
Nachdem wir die Klinikärzte von den Vorteilen der Amlodipin-Suspension überzeugt hatten, konnten wir in den letzten Monaten auf retardierte Nifedipin-Zubereitungen in der Pädiatrie vollständig verzichten.
Tab. 4: Pharmakokinetik der Calciumantagonisten Nifedipin und Amlodipin (bei Erwachsenen) im Vergleich | ||
Parameter | Amlodipin | Nifedipin |
Bioverfügbarkeit | > 80% | 45 – 68% |
Plasmaeiweißbindung | 97,5% | 92 – 98% |
Halbwertszeit | 35 – 50 h | 2 – 11 h |
Metabolischer Abbau | via CYP3A4 | via CYP3A4 |
Elimination | 70% renal | 80% renal 20% biliär |
ACE-Hemmer
Der hinsichtlich der Markteinführung älteste ACE-Hemmer Captopril ist aufgrund seiner kurzen Halbwertszeit für eine Erhaltungstherapie kaum geeignet, auch wenn für die Pädiatrie inzwischen Standard-Rezepturen von Captopril-haltigen Lösungen 0,05% (m/V) und 0,2% (m/V) unter Zusatz von Vitamin C und Kaliumsorbat existieren [18].
Mit Enalapril steht ein ebenfalls jahrzehntelang bewährter ACE-Hemmer mit längerer Eliminationshalbwertszeit zur Verfügung (Tab. 5), der sich als sinnvolle Alternative zu Captopril für eine Dauertherapie anbietet [12].
Zur Herstellung der Suspension (1 mg/ml) werden sechs Tabletten à 20 mg Enalaprilmaleat zerstoßen, mit 15 ml Ora-Blend SF zu einer Paste gerührt und mit Ora-Blend SF zu 120 ml aufgefüllt.
HPLC-Untersuchungen zeigten, dass der Wirkstoff in der Suspension 60 Tage lang ausreichend physikalisch-chemisch stabil ist [19]. Klinisch-pharmakokinetische Untersuchungen zeigten darüber hinaus bei Bioverfügbarkeit, AUC- und Cmax -Werten ähnliche Ergebnisse wie bei den Tabletten, sodass keine Unterschiede in der Verträglichkeit zu erwarten sind [20].
Die übliche Tagesdosis liegt zwischen 0,08 und 0,6 mg/kg/Tag und wird auf zwei Einzeldosen verteilt. Die bisherigen Erfahrungen in der Pädiatrie erlauben eine Anwendung dieser Suspension ab einem Lebensalter von einem Monat [12].
Möglicherweise könnte in Zukunft eine Lisinopril-haltige Suspension an Bedeutung gewinnen, da Lisinopril aufgrund seiner gegenüber Enalapril etwas längeren Halbwertszeit von ca. 12 bis 13 Stunden und seiner überwiegend biliären Elimination nur einmal pro Tag verabreicht zu werden braucht (Tab. 5) [21]. Das in den USA handelsübliche Zestril® enthält in seiner Gebrauchsinformation die Herstellungsvorschrift einer für die Pädiatrie geeigneten Suspension (1 mg/ml) mit einer empfohlenen Dosierung zwischen 0,07 und 0,6 mg/kg (im Mittel: 0,15 mg/kg bei unter 6-Jährigen) als Einmaldosis pro Tag.
Zur Herstellung werden in einer 250-ml-Flasche 10 ml Aqua dest. mit 10 Tabletten Zestril® 20 mg versetzt und geschüttelt, anschließend mit 30 ml Natriumcitrat 2 H2 O (Bicitra®) und 160 ml Ora-Sweet SF versetzt und erneut geschüttelt. Diese Suspension zeigte in HPLC-Untersuchungen eine physikalisch-chemische Stabilität von mindestens vier Wochen bei 4 °C [22].
Klinisch-pharmakokinetische Untersuchungen lassen den Schluss zu, dass die Einnahme der Lisinopril-haltigen Suspension zu ähnlichen Ergebnissen führt wie die Tabletteneinnahme. Unterschiede in der Verträglichkeit wurden nicht beobachtet.
Erstaunlicherweise liegen bisher nur wenige Untersuchungen mit dem ACE-Hemmer Ramipril in der Pädiatrie vor, obwohl er, wie die HOPE-Studie zeigte, eine gewisse Sonderstellung unter den ACE-Hemmern einnimmt und sein aktiver Metabolit Ramiprilat mit 13 bis 17 h eine längere Halbwertszeit hat als Enalaprilat oder Lisinoprilat. Auch zur Herstellung einer Suspension und ihrer physikalisch-chemischen Stabilität liegen bisher nur wenige Untersuchungsergebnisse vor, sodass Ramipril vorläufig nicht zum Einsatz in der Pädiatrie empfohlen werden kann.
Tab. 5: Pharmakokinetik der ACE-Hemmer Captopril, Enalapril und Lisinopril (bei Erwachsenen) im Vergleich | |||
Parameter | Captopril | Enalapril | Lisinopril |
Bioverfügbarkeit | 60 – 75% | 36 – 44% | 25 – 50% |
Halbwertszeit | 2 h | 11 h | 12 – 13 h |
Elimination | 67% renal 18% biliär | 61% renal 33% biliär | 28% renal 56% biliär |
Clonidin-Lösung
Bei therapierefraktären Fällen einer essenziellen Hypertonie kann das zentral wirksame Sympatholytikum Clonidin indiziert sein. Zwar gestaltet sich die Kapselherstellung, ausgehend von handelsüblichen Catapresan® -Tabletten, wenig problematisch, aber Kapseln erlauben keine flexible, individuelle Dosierung [12]. Als Alternative bietet sich auch hier eine orale Lösung an. Wenn man den Inhalt einer Catapresan® -Ampulle 0,15 mg/1 ml – oder die entsprechende Menge Clonidin-HCl – in 29 ml Ora-Blend gibt, erhält man 30 ml Lösung in der Konzentration 0,005 mg/ml (5 µg/ml). Die Lösung hat gegenüber einer Suspension den Vorteil einer höheren Dosierungsgenauigkeit; dies ist wichtig, weil Clonidin eine vergleichsweise geringe therapeutische Breite aufweist. Aus diesem Grund ist die Lösung nur in kleinen Portionen abzugeben, und die Patienten sowie ihre Eltern oder Betreuer sind gründlich über die Dosierung aufzuklären [24].
Auch eigene HPLC-gestützte Untersuchungen zeigen, dass Clonidin-HCl in dieser Formulierung bei 2 bis 8 °C mindestens vier Wochen lang ausreichend physikalisch-chemisch stabil ist [23].
Achtung: RezepturfehlerBei der Herstellung sind nicht nur die Zahlen, sondern auch die Maßeinheiten genau zu beachten. Weil das Letztere einmal nicht geschah, erhielt ein Kind in den USA eine 1000-fache Überdosis Clonidin [57]. |
Metoprolol-Lösung
Auch in der Pädiatrie spielt das β1 -selektive Sympatholytikum Metoprolol eine wichtige Rolle in der antihypertensiven Therapie [25]. Die Dosierung wird mit 1 bis 6 mg/kg/Tag angegeben, muss allerdings bei unretardierten Darreichungsformen auf mindestens zwei Tagesdosen verteilt werden, da der Wirkstoff eine vergleichsweise kurze Halbwertszeit aufweist (3 – 4 h, Metabolit: ca. 8 h) [12]. Schon vor Jahren wurde die Herstellungsvorschrift für eine Metoprolol-haltige Suspension veröffentlicht – ausgehend von handelsüblichen Tabletten, die zerstoßen wurden. Seit Kurzem ist Metoprololtartrat (Fa. Inresa) im Handel, aus dem sich mit Ora-Blend wesentlich einfacher eine orale Lösung herstellen lässt, die eine Endkonzentration von 5 mg/ml aufweist und damit der empfohlenen Dosierung besser Rechnung trägt. Sie ist nach HPLC-Untersuchungen bei 4 °C mindestens vier Wochen lang physikalisch-chemisch ausreichend stabil [9].
Neben dem Metoprolol erscheint auch das Nebivolol für die Pädiatrie interessant, da es aufgrund seiner langen Eliminationshalbwertszeit und gewisser pharmakodynamischer Vorteile (z. B. β1 / β2 -Selektivität) eine bessere Adhärenz des Patienten in Aussicht stellt [24]. Allerdings gibt es bisher nur wenig Erfahrungen mit Nebivolol in der Pädiatrie (Tab. 6) [26]. Da auch die Metaboliten von Nebivolol wirksam sind, wirkt sich ein genetischer CYP2D6-Polymorphismus nicht auf die individuelle antihypertensive Wirksamkeit aus. Generell werden weniger als 0,5% der resorbierten Dosis unverändert ausgeschieden.
Tab. 6: Pharmakokinetik der Betablocker Metoprolol und Nebivolol (bei Erwachsenen) im Vergleich | ||
Parameter | Metoprolol | Nebivolol |
Bioverfügbarkeit | 50% | 12 – 96% |
Plasmaeiweißbindung | 12% | 98% |
Halbwertszeit | 3 – 5 h | 24 h (10-50 h)* |
Metabolismus | via CYP2D6 | via CYP2D6, Metaboliten ebenfalls aktiv |
Elimination | renal | 38% (13%) renal** 48% (67%) biliär** |
* Abhängig vom CYP2D6-Polymorphismus ** in Klammern: aktive Metaboliten |
Spironolacton-Suspension
Der Aldosteronantagonist Spironolacton ist als kaliumsparendes Diuretikum unverzichtbar in der medikamentösen Behandlung der Herzinsuffizienz. Allerdings hat die RALES-Studie gezeigt, dass seine therapeutische Breite relativ gering ist und bei Überdosierungen klinisch relevante Hyperkaliämien drohen [27]. Für die Pädiatrie steht bisher bedauerlicherweise keine handelsübliche flüssige Darreichungsform zur Verfügung.
Für kindgerechte Dosierungen hat sich eine aus Spironolacton (Aldactone® 100 Kps.) und Ora-Blend hergestellte Suspension (5 mg/ml) bewährt. Sie weist eine physikalisch-chemische Stabilität von mindestens 60 Tagen auf, unabhängig davon, ob sie lichtgeschützt bei Raumtemperatur oder bei 4 °C gelagert wird [28]. Eine klinisch-pharmakokinetische Crossover-Studie hatte zum Ergebnis, dass bei Einnahme der Suspension in kürzerer Zeit eine höhere Plasmaspiegelspitze des aktiven Metaboliten Canrenon erreicht wird als bei einer Tabletteneinnahme; allerdings zeigten sich keine signifikanten Unterschiede im Resorptionsverhalten der beiden Darreichungsformen [29].
Angiotensin-II-Antagonisten
Die Angiotensin-II-Antagonisten gelten gemeinhin als die am besten verträglichen Antihypertensiva. Wegen ihrer höheren Tagestherapiekosten werden sie vorwiegend bei Patienten mit ACE-Hemmer-Unverträglichkeit eingesetzt.
Über Losartan, den ersten handelsüblichen Angiotensin-II-Antagonisten, gibt es viele klinische Studiendaten, die ihm eine gute Wirksamkeit und Verträglichkeit auch bei pädiatrischen Patienten bescheinigen [12, 30]. Im Handel waren bis vor Kurzem nur Filmtabletten (z. B. Lorzaar® Protect 50 mg). Inzwischen steht Lorzaar® 2,5 mg/ml zur Herstellung einer Suspension zur Verfügung, die bei Patienten ab sechs Jahren angewendet werden kann [13]. Bei Lagerung im Kühlschrank (2 – 8°C) hat sie eine Mindesthaltbarkeit von vier Wochen [31].
Losartan und sein aktiver Hauptmetabolit EXP-3174 haben eine geringere Affinität zum Angiotensin-II-Rezeptor als andere verfügbare Sartane; zudem wird Losartan über das Cytochrom-P450-Isoenzym 2C9 metabolisiert, von dem genetische Polymorphismen existieren [32].
Aus diesen Gründen könnte das Candesartancilexetil in der Pädiatrie an Bedeutung gewinnen, denn es weist eine deutlich längere Eliminationshalbwertszeit auf, wird Cytochrom-P450-unabhängig metabolisiert und zeichnet sich durch eine sehr hohe Rezeptorbindungsaffinität sowie eine große therapeutischen Breite aus (Tab. 7). Nach den bisherigen klinischen Erfahrungen empfiehlt sich für Kinder und Jugendliche eine Tagesdosis von 2 mg, die durch das Halbieren der handelsüblichen 4 mg Tablette erreicht werden kann [33]. Darüber hinaus zeigt eine Verträglichkeitsstudie an Kindern mit Nephropathie, dass Candesartancilexetil gegenüber anderen verfügbaren Angiotensin-II-Antagonisten in pulverisierter Form geschmacklich am besten abschnitt [34].
Tab. 7: Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der Angiotensin-II-Antagonisten Candesartan und Losartan (bei Erwachsenen) im Vergleich (mod. nach [30]) | ||
Parameter | Candesartan* | Losartan* |
Selektivität (Ki -AT2 / Ki -AT1) | > 10.000 | 3.000 |
Äquivalenzdosis | 16 mg | 100 mg |
Absolute Bioverfügbarkeit | 42% | 29 – 43% |
Eliminationshalbwertszeit | 6 – 13 h | 1 – 2,5 h EXP 3174: 6 – 9 h |
Renale Elimination | 26 – 33% | 43% |
* Aktiver Metabolit: EXP 3174 |
Immunsuppression nach Transplantation
Sowohl bei der allogenen peripheren Blutstammzelltransplantation (PBSCT) als auch bei Organtransplantationen droht eine Graft-versus-Host-Disease (GvHD), bei der Lymphozyten die Abstoßung des Transplantats einleiten. Zu den Mitteln der Wahl zählen hier die Calcineurin-Inhibitoren Cyclosporin A und Tacrolimus [35]. Während Cyclosporin A seit vielen Jahren als Trinklösung (z. B. Sandimmun® Optoral Lösung 100 mg/ml) handelsüblich zur Verfügung steht, die auch bei pädiatrischen Patienten eine flexible Wirkstoffspiegel-adaptierte Dosierung erlaubt, steht Tacrolimus derzeit nur in Form der handelsüblichen Kapseln mit 1 mg und 5 mg zur Verfügung. Ein Granulat, das in den Stärken 0,2 mg und 1 mg aus Japan bezogen werden kann, ist für die klinische Praxis nur begrenzt geeignet; jedenfalls haben wir die Erfahrung gemacht, dass bei pädiatrischen Transplantationspatienten mit dem Granulat nicht die gewünschten Plasmaspiegel erreicht werden.
Da Tacrolimus bereits bukkal aus der Suspension resorbiert wird, bietet sich die bukkale Applikation an, wenn die intestinale Resorption erheblich beeinträchtigt ist (z. B. bei Diarrhöen) [36]. Deshalb stellen wir in unserer Klinik mit einer 1:1-Mischung von Ora-Plus und Ora-Sweet eine Tacrolimus-haltige Suspension her, mit der wir bei einer Dosierung von 0,1 bis 0,2 mg/kg Körpergewicht Plasmaspiegel zwischen 5 und 20 ng/ml erzielen. Die Wirkstoffkonzentration beträgt 1 mg/ml, damit die Dosis, die insbesondere bei Tacrolimus-Anwendungen immer wieder variieren kann, möglichst einfach zu berechnen ist [37]. Die Suspension ist ca. 4 Monate lang haltbar.
Früher wurden zehn handelsübliche Kapseln à 5 mg geöffnet, um 50 ml Suspension (1 mg/ml) herzustellen. Seit Kurzem steht auch die Rezeptursubstanz (Fa. Inresa) zur Verfügung, was die Herstellung vereinfacht.
Antivirale Prophylaxe
Bei Patienten mit allogener PBSCT oder einer Organtransplantation treten aufgrund der Immunsuppression, unabhängig vom Alter, häufig virale Erkrankungen auf. Dabei stehen Infektionen mit Herpes-simplex-Viren (HSV), Herpes-Zoster-Viren (HZV) und Cytomegalie-Viren (CMV) oder die Reaktivierung dieser Viren im Vordergrund. Da systemische HSV- oder HZV-Infektionen eine Enzephalitis verursachen können, ist eine konsequente Prophylaxe nach den Leitlinien der medizinischen Fachgesellschaften durchzuführen [38]. Dafür stehen die Wirkstoffe Aciclovir und Valaciclovir seit Jahren zur Verfügung. Beide sind gegen CMV nicht ausreichend wirksam, weshalb bei einem erhöhten CMV-Risiko Ganciclovir oder sein Derivat Valganciclovir indiziert ist [38, 39].
Ganciclovir weist nur eine sehr geringe Bioverfügbarkeit nach oraler Gabe auf (f ≤ 5%), sodass die früher rezepturmäßig hergestellte Ganciclovir-Suspension wenig sinnvoll war.
Einen echten Fortschritt in der antiviralen Prophylaxe und Therapie stellen die Valin-Derivate Valaciclovir und Valganciclovir dar, da beide eine Bioverfügbarkeit von ca. 50 bis 60% nach oraler Gabe aufweisen [40]. Da sie bisher nur in festen Darreichungsformen für die Behandlung von erwachsenen Patienten zur Verfügung stehen, ist für die Anwendung an pädiatrischen Patienten wieder die Eigenherstellung gefragt [41, 42]. Dabei empfiehlt es sich im Sinne des Personenschutzes, die Tabletten mit Aqua conservans über Nacht stehen zu lassen und anschließend mit Zuckersirup oder Ora-Sweet / Ora-Plus zu verdünnen (Tab. 8).
Beim Valganciclovir führte die Einnahme von Tabletten bzw. der Suspension zu bioäquivalenten Ergebnissen [43, 44]. Auch beim Valaciclovir ergaben sich keine pharmakokinetischen Unterschiede zwischen der Tabletteneinnahme und der Gabe der Suspension bei Kindern mit Epstein-Barr-Virus-Infektionen [45]. Bei Valtrex® -Tabletten hat es sich bewährt, sie zuerst vom Überzug zu befreien, um die Dispersion im wässrigen Medium zu beschleunigen. Da Valaciclovir nicht zu den cmr-Arzneistoffen zählt (cmr: kanzerogen, mutagen, reproduktionstoxisch), ist bei diesem Arbeitsvorgang kein besonderer Personenschutz erforderlich. Beide Suspensionen werden in Tübingen routinemäßig bei pädiatrischen PBSCT-Patienten eingesetzt.
Tab. 8: Eigenherstellung von Valaciclovir- und Valganciclovir-Suspension im Vergleich | ||
Parameter | Valaciclovir-Suspension | Valganciclovir Suspension |
Endkonzentration | 50 mg/ml | 90 mg/ml |
Herstellung | 5 Tabl. Valtrex 500 mg werden im 50 ml Messkolben mit 7,5 g Aqua conservans versetzt und über Nacht stehen gelassen. Mit Ora-Sweet auf 50 ml auffüllen. Umfüllung in eine 50 ml Med.flasche mit einem Einsatz für eine Dosierspritze ohne Steigrohr. | 14 Tabl. Valcyte 450 mg werden im 100 ml Messkolben mit 15 g Aqua conservans versetzt und über Nacht stehen gelassen, dann mit Sirupus simplex NRF ad 86,56 g (entspr. 70 ml Susp.) versetzt. Umfüllung in eine 100 ml Med.flasche mit einem Einsatz für eine Dosierspritze ohne Steigrohr.* |
Haltbarkeit | 4 Wochen nach Herstellung bei 4 °C | 4 Wochen nach Herstellung bei 4 °C |
pH-Wert | ca. 4,0 | 3,7 |
Hinweis | vor Gebrauch sehr gut schütteln! | vor Gebrauch sehr gut schütteln! |
* Alternativ zu Sirupus simplex kann eine 1:1-Mischung von Ora-Sweet und Ora-Plus verwendet werden. Dadurch ändert sich die Haltbarkeit nicht. |
Orale Tumortherapeutika
Da Kindern und Jugendlichen (2 bis 18 Jahre) 6‑Mercaptopurin (6-MP) in Dosierungen von 7 bis 450 mg/Tag verordnet wird, sind die handelsüblichen Tabletten mit 10 mg und 50 mg Wirkstoffgehalt nicht hilfreich [46]. Zudem steht beim 6-MP – im Gegensatz zu Etoposidphosphat, Cyclophosphamid, Fludarabin oder ähnlichen Verbindungen – keine handelsübliche parenterale Formulierung zur Verfügung, die ausreichend physikalisch-chemisch stabil ist, um sie beispielsweise über die Zentrale Zytostatikazubereitung für die orale Therapie als Alternative anbieten zu können. Da die freie Thiolgruppe von 6-MP licht- und oxidationsanfällig ist, können sich z. B. Sulfinat-, Sulfonat- und Disulfid-Derivate bilden, die keine merkliche antineoplastische Aktivität aufweisen [47].
Dagegen empfiehlt sich eine Suspension, zu deren Herstellung zehn handelsübliche 50 mg-Tabletten mit Aqua dest. (1,7 ml), Sirupus simplex (3,3 ml) und Kirschsirup (ad 10,0 ml) unter Zusatz von Ascorbinsäure (Endkonzentration: 0,1% m/V) gemischt und stehen gelassen werden. Die Suspension ist bei Raumtemperatur elf Wochen lang haltbar, ohne dass es zu Verklumpungen kommt (Tab. 9) [48]. Hingegen traten bei einer gekühlten Lagerung Verklumpungen auf. Auch gepufferte Lösungen als Trägermedien haben sich nicht bewährt, da sie die Haltbarkeit verkürzen [48].
Für das strukturverwandte Azathioprin wurde ebenfalls eine Herstellungsvorschrift für eine Suspension (50 mg/ml) beschrieben, die eine ausreichende physikalisch-chemische Stabilität über mehrere Wochen gewährleistet [49].
Die Empfehlung, 6-MP vorzugsweise vor dem Essen zu verabreichen, hängt mit klinisch-pharmakokinetischen Untersuchungsergebnissen zusammen, die von geringeren Resorptionsquoten bei gleichzeitiger Nahrungsaufnahme (z. B. Milch) berichten [50]. Allerdings ist die interindividuelle Schwankungsbreite der Resorption erheblich; so wurden bei gleichzeitiger Gabe von 6-MP zum Frühstück gegenüber der Nüchterneinnahme Änderungen der AUC-Werte von 47% bis 186% beobachtet; daher erachten nicht alle Arbeitsgruppen eine Nüchterneinnahme für notwendig [51].
Seit wenigen Jahren gewinnt Arsentrioxid als Therapeutikum in der Onkologie an Bedeutung. Das handelsübliche, intravenös applizierbare Präparat (Trisenox®) wurde mehrfach mit beachtlichen Ansprechraten bei Patienten mit refraktärer akuter myeloischer und promyelozytärer Leukämie eingesetzt [52]. Da eine orale Lösung (1 mg/ml, pH = 7,2) eine nahezu gleiche Bioverfügbarkeit besitzt, wurde vorgeschlagen, sie breiter einzusetzen, um dadurch die Tagestherapiekosten zu senken [53, 54].
Wird die Stammlösung sterilfiltriert, so können patientenindividuelle aseptische Portionen hergestellt werden. Physikalisch-chemische Stabilitätsuntersuchungen zeigten eine Haltbarkeit der Lösung von mindestens drei Monaten nach Herstellung. Da bei erwachsenen Patienten die i.v. Gabe von As2 O3 (0,15 mg/kg/Tag) zu sehr unterschiedlichen AUC-Werten führt (z. B. 2475 – 4695 nmol/l × h), sollte man die orale Gabe durch ein Therapeutisches Drug Monitoring überwachen [53].
Sunitinib
Um eine Suspension des Angiogenesehemmers Sunitinib (Sutent®) zu erhalten, werden 3 Kapseln à 50 mg mit 15 ml einer 1:1-Mischung von Ora-Plus und Ora-Sweet versetzt, sodass die Endkonzentration 10 mg/ml beträgt. Analytische Untersuchungen bescheinigten der Sunitinib-haltigen Suspension eine physikalisch-chemische Stabilität über 60 Tage, unabhängig davon, ob sie bei 4 °C oder Raumtemperatur gelagert wurde [55].
Tab. 9: Etablierte Rezepturvorschriften zur Eigenherstellung von Lösungen und Suspensionen in der Universitätsapotheke Tübingen im Überblick | ||
Wirkstoff | Konzentration | Physikal.-chem. Stabilität |
Antihypertonika | ||
Amlodipin-Suspension | 1 mg/ml | 3 Monate bei 4°C |
Captopril-Lösung | 0,05% (m/V) 0,2% (m/V) | 3 Monate bei 4°C |
Enalapril-Suspension | 1 mg/ml | 60 Tage bei 4°C |
Lisinopril-Suspension | 1 mg/ml | 3 Monate bei 4°C |
Clonidin-Lösung | 0,005 mg/ml | mind. 6 Wochen bei 4°C |
Metoprolol-Lösung | 5 mg/ml | 4 Wochen bei 4°C |
Sildenafil-Suspension | 2,5 mg/ml | 3 Monate bei 4°C od. RT |
Spironolacton-Susp. | 5 mg/ml | 60 Tage bei 4°C od. RT |
Immunsuppressiva, Virustatika und Tumortherapeutika | ||
Tacrolimus-Suspension | 1 mg/ml | 4 Monate bei RT |
Valaciclovir-Suspension | 50 mg/ml | 3 Wochen bei 4°C |
Valganciclovir-Susp. | 90 mg/ml | 4 Wochen bei 4°C |
Azathioprin-Suspension | 50 mg/ml | mind. 60 Tage bei RT |
6-Mercaptopurin-Susp. | 50 mg/ml | mind. 11 Wochen bei 4°C |
Arsentrioxid-Lösung | 1 mg/ml | 3 Monate bei RT |
Zusammenfassung
- Einige empfohlene Arzneimitteltherapien können bei pädiatrischen Patienten nicht optimal umgesetzt werden, weil keine kindgerechten Darreichungsformen im Handel sind [1 – 3]. Die pharmazeutischen Hersteller halten die Zulassungserweiterung eines Arzneimittels für die Pädiatrie oft für zu zeitaufwendig und kostenintensiv, auch wenn im Gegenzug eine Verlängerung des Patentschutzes in Aussicht gestellt wird. Allerdings stellt Lorzaar® 2,5 mg/ml eine Ausnahme dar, die hoffentlich Schule macht.
- Wenn ein Arzt einen Arzneistoff in einer Dosis verordnet, die nicht handelsüblich ist, empfiehlt sich oft die Herstellung von oralen Lösungen oder Suspensionen. Sie sind flexibler zu dosieren und meistens einfacher herzustellen als Kapseln, zumal Hilfsmittel der Ora-Produktreihe zur Verfügung stehen.
- Das Beispiel des Zytostatikums 6-Mercaptopurin (6-MP) zeigt, dass die oralen Liquida nicht generell mit Ora-Sweet / Ora-Plus hergestellt werden sollten. In diesem Fall kann durch den Zusatz von Ascorbinsäure die Haltbarkeit auf etwa das Doppelte verlängert werden kann. Zudem können Abweichungen in der Wahl der Sorbitol- oder Saccharose-Konzentration die Bioäquivalenz gefährden [56].
- Die in der Universitätsapotheke Tübingen bewährten Rezepturbeispiele mit antihypertensiven, immunsupprimierenden, antiviralen und antineoplastischen Wirkstoffen sind in Tabelle 9 aufgelistet. Sie zeigt auch, wo sich mit teilweise geringem Aufwand eine bedarfsgerechte Lösung anstelle einer Suspension herstellen lässt.
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Autoren
Verena Schmidt und Dr. Hans-Peter Lipp,
Universitätsapotheke Tübingen,
Röntgenweg 9,
72076 Tübingen
hans-peter.lipp@med.uni-tuebingen.de
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