Vitamin-B12-Creme: Rezepturprobleme und ihre Lösung

In allen bisherigen Kommentaren zur Vitamin B₁₂ -Creme Regividerm^® wurden Aspekte der pharmakologischen Wirkung und deren Beweislage und natürlich die sensationsmäßige Darstellung in verschiedenen Fernsehsendungen der ARD der letzten beiden Wochen beleuchtet. In Kommentaren unserer Standesorganisationen fand sich die Empfehlung an die Kollegen und Kolleginnen, Wünsche von Kunden nach einer Herstellung dieser Creme in der Apotheke sehr zurückhaltend entgegenzutreten, vor allem wegen der mageren Studienlage.

Noch gar nicht angesprochen wurden rein pharmazeutisch-technologische bzw. galenische Gesichtspunkte.

Hier noch einmal die Zusammensetzung der Vitamin B₁₂ -Creme, wie sie von dem Hersteller der Regividerm^® -Creme veröffentlichtwurde und auch in der DAZ 44/2009 auf Seite 68 nachzulesen war:

• Vitamin B₁₂0,07 g
• Avocado-Öl 46,00 g
• Wasser 45,42 g
• TEGO^® Care PS 8,00 g
• Kaliumsorbat 0,26 g
• Citronensäure 0,25 g

Cyanocobalamin und Hydroxycobalamin sind vor allem in wässriger Lösung lichtempfindlich, also photoinstabil und somit oxidationsanfällig. Das pH-Stabilitätsoptimum liegt zwischen pH 4,5 bis 6.

Oxidationsschutz fehlt

Da das Vitamin B₁₂ aufgrund der langwierigen Hauterkrankungen wie Neurodermitis und Psoriasis über einen längeren Zeitraum angewendet werden muss, sollte für dessen Oxidationsschutz gesorgt werden. Um über die gesamte Dauer der Anwendung eine gleichbleibende Qualität und Wirkung zu gewährleisten, sollte der Creme deshalb ein Antioxidans, wie z. B. Butylhydroxytoluol (BHT) 0,05% oder alpha-Tocopherol (nicht -acetat!) 0,1% zugesetzt werden. Ein derartiger Schutz fehlt in der angegebenen Formulierung, so dass auch nur von einer zeitlich begrenzten Wirksamkeit der Vitamin B₁₂ -Creme ausgegangen werden kann.

Ungewöhnlich viel Avocado-Öl

Die Menge an Avocado-Öl in Höhe von 46% ist ungewöhnlich hoch gewählt. Vergleicht man daraufhin einmal den Fett-Gehalt von O/W- und W/O-Emulsionen im Allgemeinen, so findet man in der Regel eine derart große Menge typischerweise nicht in hydrophilen Cremes bzw. O/W-Cremes, sondern eher in lipophilen Cremes bzw. W/O-Cremes. Dieser Umstand führt zu der weitergehenden Frage, mit welchem Vehikelsystem eine solche große Ölmenge überhaupt in die Haut transportiert werden kann oder – noch allgemeiner gefragt – mit welchem Vehikelsystem eine trockene Haut, wie sie bei Neurodermitis und Psoriasis vorherrscht, am besten versorgt werden kann.

Lipophile Creme für trockene Haut

Es ist die übereinstimmende Meinung aller Experten, dass eine trockene bis sehr trockene Haut vorzugsweise mit einer lipophilen Creme bzw. W/O-Creme gepflegt werden soll oder anders ausgedrückt, dass die Feuchtigkeit im Stratum corneum am besten durch eine lipophile Creme bzw. W/O-Creme gehalten werden kann. Dies lässt sich auch anhand der physikalischen Eigenschaften dieses Systems plausibel nachvollziehen. Lipophile Cremes erzeugen auf der Haut eine mäßige oder partielle Okklusion. Dadurch wird – so formulierte es einmal Prof. Dr. Karl Thoma, inzwischen verstorbener pharmazeutischer Technologe aus München – die Strömungsrichtung der Hautfeuchtigkeit nach innen gerichtet.

O/W-Cremes lassen die Haut austrocknen

Bei einer hydrophilen Creme ist es gerade umgekehrt. Dort wird die Strömungsrichtung der Hautfeuchtigkeit nach außen gekehrt. Von daher erklärt sich auch der austrocknende Effekt aller O/W-Cremes. Hier müssen allerdings nach der Applikation verschiedene Vorgänge im Detail betrachtet werden.

Direkt nach dem Auftragen wird zunächst beschleunigt durch die Körperwärme das Wasser aus der O/W-Creme an die Atmosphäre abgegeben bzw. verdunstet. Da dabei Energie verbraucht wird, tritt ein für O/W-Cremes typischer Kühleffekt auf. So lange der Emulgator auf der Haut verbleibt, wird er die Feuchtigkeit, die aus der Haut nach außen drängt, in sich emulgieren und so über die äußere Phase der Emulsion wieder an die Atmosphäre abgeben.

"... wie an einem Kerzendocht ..."

Man könnte auch sagen, dass die Feuchtigkeit, welche noch in der Haut ist, wie an einem Kerzendocht herausgezogen wird. Prof. Dr. Johannes Wohlrab, Dermatologe aus Halle, konnte überdies an Hautquerschnitten zeigen, dass der O/W-Emulgator die Fette in der O/W-Creme zwar in die oberen Epidermisschichten transportieren kann. Allerdings bleiben sie nicht dort. Bei einem Waschvorgang wird dieses Fett zusammen mit dem hauteigenen Fett und den NMF-Faktoren (natural moisturizing factor) mit der Hilfe des O/W-Emulgators wieder an die Hautoberfläche befördert und schließlich weggewaschen.

Auf diesen Phänomenen beruht der grundsätzlich austrocknende Effekt aller O/W-Cremes. Man könnte auch sagen: hydrophile Cremes können eine bereits trockene Haut noch trockener machen. Man kann es überspitzt sogar als Kunstfehler bezeichnen, eine trockene bis sehr trockene, schuppende Haut mit hydrophilen Cremes zu pflegen.

Daran ändert auch eine nachträglich vorgenommene "Auffettung" von O/W-Cremes nichts, wie sie häufig in dermatologischen Rezepturen vorkommt. Eine derartig modifizierte O/W-Creme bleibt eine O/W-Creme mit allen ihren positiven und negativen physikalisch-chemischen Eigenschaften. Aus galenischer Sicht zeigen aufgefettete oder "überfette" O/W-Cremes recht oft die Zeichen einer Inhomogenität und Instabilität.

Es müssen daher aus dieser Sicht zumindest Zweifel an der Wirksamkeit der Vitamin B₁₂ -Creme angebracht werden, da es sich vom Vehikel-Typ her hier ebenfalls um eine hydrophile Creme bzw. O/W-Creme handelt.

Der Emulgator Tego Care PS

Tego Care PS (INCI: Methyl Glucose Sesquistearate) gehört mit einem HLB-Wert von ca. 12 zur Gruppe der PEG-freien O/W-Emulgatoren, genauer gesagt zu den neuartigen, sogenannten Zuckertensiden. Diese gelten im Vergleich zu den weit verbreiteten, den Markt beherrschenden Polyethylenglycol- bzw. Macrogol-haltigen O/W-Emulgatoren als milde und hautschonend. Sie laugen die Haut nicht so sehr aus und lassen sich auch nicht so leicht abwaschen. Sie werden bislang noch nicht in Fertigdermatika, jedoch hier und da in Körperpflegeprodukten eingesetzt, oft in Mischung mit den klassischen Macrogol-haltigen Vertretern. Es existieren zu den O/W-Emulgatoren vom Typ der Zuckertenside keine wirklich vergleichbaren Vertreter im DAB, DAC und NRF.

NRF-Empfehlungen sind keine Alternative

Die Empfehlungen des NRF, auf die auch in DAZ und PZ verwiesen wurde und die auch im Internet veröffentlicht sind, statt Tego Care PS Emulgierenden Cetylstearylalkohol (HLB-Wert 40!) oder Macrogol-Ester in der Form der Basiscreme DAC (HLB-Wert 15) oder Triglycerindiisostearat als W/O-Emulgator zu nehmen, können daher nicht als echte Alternativen angesehen werden. Hier wurden Äpfel mit Birnen verglichen!

Ungewöhnlich hohe Emulgator-Konzentration

In der Vitamin-B₁₂ -Creme wird das Zuckertensid in einer außergewöhnlich hohen Konzentration von 8% eingesetzt. Zieht man zum Vergleich die entsprechenden Datenblätter des Herstellers, der Firma Evonik-Goldschmidt, heran, so wird dort lediglich eine Menge von 2 bis 4% empfohlen, unter Hinzufügung kleiner Mengen lipophiler Konsistenzgeber. Jede überhöhte Dosierung von O/W-Emulgatoren birgt das grundsätzliche Risiko einer möglichen Irritation der Haut in sich, insbesondere bei einer erkrankten Haut wie bei Neurodermitis oder Psoriasis. Man sollte daher aus physiologischen Gründen stets mit der geringst möglichen Menge Emulgator auszukommen versuchen, um eventuelle Reizungen zu vermeiden.

Publizierte Rezeptur wahrscheinlich instabil

Die hohe Konzentration des Zuckertensids mag vielleicht mit der großen Menge Avocado-Öl zusammenhängen. Möglicherweise wurde hierdurch eine größere Emulgierfähigkeit erwartet.

Wenn man die große Menge Avocado-Öl und die hohe Konzentration des Emulgators zusammen betrachtet und bedenkt, dass keine weiteren Konsistenzgeber zur galenischen Stabilität der Creme beitragen, so liegt der Verdacht nahe, dass diese O/W-Creme nicht stabil sein wird. Der maßgebliche Grund wird hierfür in dem sehr ungünstigen Phasen-Verhältnis von Wasser- und Fett-Phase zu suchen sein. Der Hersteller des Emulgators betont in seinen Datenblättern ausdrücklich, dass nur dann ausreichend stabile Emulsionen gewonnen werden, wenn die Ölphase zwischen 20 und 40% liegt. Unter der Ölphase wird hier die Mischung aus Emulgator, Ölen oder/und Fetten und anderen lipophilen Bestandteilen verstanden. Unter dieser Voraussetzung müsste die Menge Avocado-Öl um mindestens 10 g reduziert werden.

Auch zu hoch: Kaliumsorbat und Citronensäure

Auch die Mengen von Kaliumsorbat und Citronensäure wurden viel zu hoch gewählt. Zieht man bewährte Vorschriften aus dem NRF zum Vergleich heran, so reicht ein Verhältnis von 0,14% Kaliumsorbat und 0,07% wasserfreie Citronensäure für eine optimale Konservierung völlig aus. Die relativ hohe Konzentration von Citronensäure könnte außerdem das pH-Stabilitätsoptimum von Cobalamin bzw. Hydroxycobalamin insofern negativ tangieren, als es nicht den Bereich von pH 4,5 bis 6 berücksichtigt.

Eigene Versuche mit Tego Care 450

Die praktische Durchführung von Versuchsrezepturen sollte zeigen, inwieweit stabile hydrophile bzw. O/W-Cremes gewonnen werden können.

In einer ersten Rezeptur – zunächst ohne Vitamin B₁₂ – wurde sich ganz eng an die Originalformulierung gehalten, wobei allerdings ein nahe verwandtes Zuckertensid, nämlich Tego Care 450 (INCI: Polyglyceryl Methylglucose Distearate) eingesetzt wurde, weil in meiner Apotheke vorhanden und damit in den letzten 15 Jahren viele Erfahrungen gewonnen werden konnten. Auf Nachfrage bestätigte der Hersteller, dass beide Emulgatoren – Typen Tego Care PS und Tego Care 450 sehr ähnliche Eigenschaften besitzen.

Bei der Herstellung der Emulsion müssen gemäß den Empfehlungen des Herstellers bestimmte Vorgehensweisen beachtet werden. Dabei darf beispielsweise die hydrophile Phase nicht wie sonst üblich unter Rühren allmählich der lipophilen Phase hinzu gegeben werden, da hierbei instabile Primäremulsionen entstehen. Während in der Wärme die Emulsion einen homogenen Eindruck vermittelte, brach die Emulsion bei Erreichen von Zimmertemperatur. Ein erneutes Aufschmelzen und Kaltrühren unter der Benutzung von Stabmixern brachten keine Besserung.

Um die Annahme eines ungünstigen Verhältnisses von hydrophiler und lipophiler Phase und die damit verbundene Überforderung des Emulgators, derart viel Öl zu emulgieren, zu untermauern, wurde weitere Mengen Wasser in kleinen Portionen der gebrochenen Emulsion hinzugefügt. Bei Erreichen einer zusätzlichen Menge von ca. 25% Wasser wurde die Emulsion schlagartig wieder homogen, was auch bis heute angehalten hat. Damit wurde sichtbar nachgewiesen, dass das Phasenverhältnis von Öl und Wasser in dieser Originalformulierung tatsächlich nicht optimal und für die Instabilität somit letztlich mit verantwortlich ist.

In einer zweiten Rezeptur wurde die Formulierung nun in Anlehnung an die Empfehlungen des Emulgator-Herstellers optimiert, in dem zunächst einmal die Menge des Avocado-Öls auf 34 g und die Emulgator-Menge auf 3% reduziert wurden. Außerdem wurden noch je 1,5 g Glycerolmonostearat und Stearinsäure hinzugefügt. Hydrophile und lipophile Phase, in der zuvor noch 0,05% BHT gelöst worden war, wurden bei ca. 75 °C sofort miteinander vereinigt und mit einem Stabmixer mit Rotor-Stator-Prinzip ca. 10 Minuten lang homogenisiert. Anschließend wurde mit einem mit Kreuzmesser bestückten Stabmixer bis zum Erreichen von Raumtemperatur kalt gerührt. Es wurde eine gleichmäßige, homogene Emulsion erhalten, welche anschließend noch auf dem Dreiwalzenstuhl homogenisiert wurde.

Die Einarbeitung des Hydroxycobalamins erfolgte zum Schluss. Dabei sollte die Substanz nicht in einem öligen Medium, z. B. flüssigem Paraffin angerieben bzw. suspendiert, sondern in wenig Wasser gelöst in die fertige Creme eingearbeitet werden. Im ersten Fall kommt es dann zu einer Wanderung der Substanz aus der öligen Phase in die wässrige Phase, erkennbar an roten Pünktchen in der Creme. Zur Sicherheit einer optimalen Verteilung der roten Substanz in der Grundlage empfiehlt sich die abermalige Homogenisierung auf dem Dreiwalzenstuhl.

Fasst man alle Überlegungen und die praktischen Versuchsergebnisse zusammen, dann muss man folgende negative Feststellungen treffen.

• Vitamin B₁₂ ist vor allem in Lösung oxidationsanfällig und wurde in der angegebenen Rezepturformulierung nicht vor Oxidation geschützt. Wegen des hohen Molekulargewichts erscheint eine Penetration in die Haut überdies zumindest problematisch.
• Die Auswahl einer hydrophilen Creme bzw. O/W-Creme zur Versorgung einer trockenen, sehr trockenen oder schuppenden Haut gilt unter Experten als falsche Wahl. Immerhin wurde ein Emulgator in Form eines Zuckertensids ausgewählt, das unter allen O/W-Emulgatoren noch als mildester Vertreter gilt. Er wurde jedoch um das Doppelte überdosiert. Empfehlungen des Herstellers des Emulgators zur Stabilität der Emulsion wurden schlichtweg ignoriert. Apotheken können den Emulgator nur über die Fa. Franken-Chemie in Wendelstein in einer Mindestabnahme-Menge von 1 kg beziehen (Netto-Preis von Tego Care PS 60,– Euro).
• Die Empfehlungen des NRF-Labors zum Ersatz des Zuckertensids erscheinen unter Berücksichtigung der besonderen Eigenschaften dieses Emulgatortyps nicht adäquat.
• Das Avocado-Öl wurde zu hoch dosiert, um überhaupt stabil in die O/W-Emulsion emulgiert werden zu können.
• Die Konservierungsstoffe Kaliumsorbat und Citronensäure wurden ebenfalls unnötig überdosiert.

Sollten Nachahmer abgeschreckt werden?

Die Formulierung der VitaminB₁₂ -Creme in der Form, in welcher sie im Internet oder auch im Fernsehen wiedergegeben wurde, wurde nicht sachgerecht erstellt und lässt die Handschrift eines erfahrenen Galenikers vermissen. Anders ausgedrückt: diese Rezeptur ist nach unseren eigenen praktischen Versuchen so nicht herstellbar, weil sie instabil ist. Damit muss auch unter diesem Blickwinkel die Wirksamkeit des angeblichen Wirkstoffs, des Vitamin B₁₂ , in Frage gestellt oder bezweifelt werden.

Es kann sicher mit einiger Berechtigung gefragt werden, warum eine solche unvollkommene Formulierung überhaupt "in die Welt gesetzt" wurde. Sollten etwaige Nachahmer eventuell abgeschreckt werden oder vielleicht sogar die Apotheken selber mit dieser instabilen Creme absichtlich "auf den Bauch fallen"?

Kein Erfolg bei instabiler Rezeptur

Glaubt man den Ankündigungen des Patentinhabers der Vitamin B₁₂ -Creme, wird die Creme als Medizinprodukt unter dem Namen Regividerm^® (siehe auch Lauer-Taxe) am 15. November 2009 in den Handel kommen. Sollte darin tatsächlich die gleiche Formulierung benutzt werden wie die in den Medien veröffentlichte Rezeptur, dann dürfte dem Präparat kein Erfolg beschieden sein.

Die Apotheken, welche mit Herstellungswünschen von Patienten konfrontiert werden, sollten unbedingt auf die unprofessionelle Formulierung hinweisen und damit ihre Sachkompetenz verdeutlichen.

Optimierte Rezeptur als Angebot

Allenfalls wäre die wie oben erwähnte Optimierung als Angebot an betroffene Patienten überhaupt vertretbar. Allerdings muss die jeweilige Apotheke entscheiden, ob sie sich 1 kg des Zuckertensids auf Lager nehmen will. Wenn diese Creme zur reinen Pflege hergestellt und nicht als Rezepturarzneimittel vom Arzt verordnet würde, so kann die Anforderung an die pharmazeutische Qualität des Emulgators sicher differenziert betrachtet werden. Hier ist die Eigenverantwortung des Apothekenleiters gefragt.

Dennoch wäre es nach den Grundsätzen einer stadiengerechten Behandlung bei trockener Haut, d. h. eine optimale Pflege mit W/O-Emulsionen, lohnenswert, eine lipophile Creme bzw. W/O-Creme auf Zuckertensid-Basis mit etwa 40% Avocado-Öl komplett neu zu formulieren und auszuprobieren. Zur Entwicklung einer derartigen neuartigen Grundlage wäre der DAC und seine Kommission der richtige Ansprechpartner. Entsprechende Anregungen in dieser Richtung hat der Autor bereits vor einiger Zeit dem neuen Leiter des DAC gegeben. <

Der Autor bietet allen interessierten Kollegen/innen seine Hilfe an, sei es in Form von Diskussionen, weiteren Informationen, praktischen Herstellungstipps u. a. m.

Autor

Dr. rer.nat. Gerd Wolf

Fachapotheker für Offizinpharmazie

Robert-Koch-Apotheke

53501 Grafschaft-Ringen

Fax-Nr. (0 26 41) 75 76 20

E-Mail: robert-koch-apotheke@pharma-online.de