Dosissteigerung für verlängertes Überleben bei AML

Zu Beginn der Chemotherapie soll eine Induktionstherapie alle leukämisch entarteten Zellen aus dem Knochenmark entfernen. Ist dieses Ziel erreicht, kann die Behandlung mit einer Konsolidierungstherapie, weiterer Chemotherapie oder Stammzelltransplantation, fortgesetzt werden. Die Induktionstherapie besteht üblicherweise aus der Gabe des Anthracyclinderivates Daunorubin über drei Tage kombiniert mit der siebentägigen Gabe des Nukleosidanalogons Cytarabin. In beiden vorliegenden Studien wurde die übliche Daunorubicin- Dosierung von 45 mg/m² Körperoberfläche (KOF) gegen eine verdoppelte Dosis von 90 mg/ m² KOF getestet, nachdem verschiedene andere Variationen von Dosierungen oder Kombinationspartnern in der Vergangenheit keine Verbesserung der Ansprechraten gezeigt hatten.

Zwei neue Studien bei myeloischer Leukämie

Die US-amerikanische ECOG- Studiengruppe hat zwischen 2002 und 2008 657 jüngere Patienten im Alter zwischen 17 und 60 Jahren in den zwei Behandlungsarmen randomisiert. Durch die Dosissteigerung konnte bei 71% der Patienten in der Hochdosisgruppe eine Komplettremission erreicht werden. In der Standarddosierung war dies lediglich bei 57% Patienten der Fall. Im Nachbeobachtungszeitraum von median 25 Monaten konnte auch eine Verlängerung des Gesamtüberlebens von 15,7 auf 23,7 Monate nachgewiesen werden. Eine europäische Studiengruppe untersuchte zwischen 2000 und 2006 den Effekt der Dosiserhöhung von Daunorubicin an 813 Patienten zwischen 60 und 83 Jahren. Auch hier zeigte sich eine Steigerung der Ansprechrate. Erreichten in der 45 mg-Gruppe 54% der Patienten eine Komplettremission, so waren es in der Gruppe, die 90 mg Daunorubicin erhielt, 64%. Das Gesamtüberleben wurde bei dieser älteren Patientenpopulation nicht signifikant verlängert.

Risikoprofile beeinflussen Therapieerfolg

Die Überlebenschancen von Patienten mit AML werden stark von unterschiedlichen Risikofaktoren wie Alter, körperlicher Verfassung, Leukozytenzahl sowie hämatologischen Erkrankungen in der Vorgeschichte beeinflusst. Zytogenetische und molekulargenetische Charakterisierung der leukämischen Blasten führt zu Bildung von Subgruppen mit unterschiedlichen Risikoprofilen. So scheint eine Überexpression des MDR1-Genes, die man vor allem bei älteren AML-Patienten findet, zu einer Therapieresistenz durch Efflux des Zytostatikums aus der Tumorzelle zu führen.

Die Subgruppenanalyse beider Studien zeigt, dass vor allem jeweils jüngere Patientenpopulationen von der Dosiserhöhung profitieren. So erreichen in der ECOG-Studie lediglich die Patienten unter 50 Jahren den Studienendpunkt Verlängerung des Gesamtüberlebens. Die Europäische Studie kann für Patienten zwischen 60 und 65 Jahren neben besseren Remissionsraten sogar ein verbessertes Gesamtüberleben nachweisen.

Nebenwirkungen undVerträglichkeit

Die verbesserten Ansprechraten der Hochdosisgruppe wurden in beiden Studien nicht durch eine höhere Toxizität erkauft. An die Initialtherapie anschließende Konsolidierungstherapien konnten protokollgerecht begonnen werden und die Rate kardialer Nebenwirkungen unterschied sich ebenfalls nicht signifikant.

Neuer Therapiestandard?

Um die ermutigenden Ergebnisse in vorhandene Therapiestandards zu integrieren, ist eine Differenzierung nach Alter und Risikoprofil notwendig. So sollte die erhöhte Dosis vor allem jüngeren Patienten mit einem guten bis mittleren Prognoseprofil vorbehalten bleiben. Für ältere Patienten kann das Anthracyclinderivat Idarubicin eine alternative Therapieoption sein.

Quelle

_{Löwenberg, B. et al., High- Dose Daunorubicin in Older Patients with Acute Myeloid Leukemia, N Engl J Med 2009; 361:1235 – 1248.}

_{Fernandez, H.F. et al., Anthracycline Dose Intensification in Acute Myeloid Leukemia, N Engl J Med 2009; 361:1249– 1259.}

_{Dombret, H. et al., An Old AML Drug Revisited, Editorial, N Engl J Med 361; 1301 –1303.}

Apotheker Peter Tschiersch