Gefahr für Muskelschäden steigt mit Simvastatin-Dosis

Statine hemmen das Enzym HMG-CoA-Reduktase und senken so den Cholesterin-Spiegel. Dieses Enzym ist nicht nur für die Bildung von Cholesterin in Hepatozyten notwendig. In den Muskelzellen ist es an der Ubichinon-Synthese beteiligt. Ubichinon fungiert im Rahmen der Zellatmung als Elektronencarrier und ist damit für die Zellatmung unentbehrlich. Eine erhöhte Statinkonzentration im Blut hat zur Folge, dass auch in den Muskelzellen die HMG-CoA-Reduktase gehemmt und damit die Zellatmung gestört wird. Die Muskulatur wird geschädigt. Im schlimmsten Fall kommt es zu einer Rhabdomyolyse, einer Auflösung der quergestreiften Muskulatur wie der Herz- und Skelettmuskulatur. Dabei wird in großen Mengen Myoglobin freigesetzt, das zu einem akuten Nierenversagen führen kann. Die FDA verweist darauf, dass eine Rhabdomyolyse eine seltene Nebenwirkung ist, die unter allen Statinen auftreten kann. Patienten sollten umgehend einen Arzt aufsuchen, wenn unter einer Statintherapie der Urin dunkel oder rot gefärbt ist, Muskelschmerzen, Muskelempfindlichkeit, Muskelschwäche oder eine unerklärliche Müdigkeit auftreten.

CYP3A4-Interaktionen lassen Spiegel steigen

Simvastatin wird über das CYP450-Enzym CYP3A4 metabolisiert. Zu einem erhöhten Simvastatin-Blutspiegel kann es daher durch Interaktionen mit Arzneistoffen kommen, die CYP3A4 hemmen. Je nach Interaktionspotenzial dürfen solche Arzneistoffe nicht zusammen mit Simvastatin oder mit höheren Simvastatin-Dosierungen angewendet werden (s. Kasten). Auch Grapefruitsaft hemmt CYP3A4 und muss deshalb während einer Simvastatin-Therapie gemieden werden.

Genetischer Polymorphismus erhöht Risiko

Neben Interaktionen kann auch ein genetischer Polymorphismus zu erhöhten Simvastatin-Spiegeln führen. Simvastatin liegt in aktiver Form als Anion vor. Es benötigt für den Transport aus dem Portalvenenblut in die Hepatozyten das organische Anion-Transport-Polypeptid OATP 1B1. Codiert wird dieser Transporter von dem Gen SLCO 1B1. Für dieses Gen ist ein Single-Nucleotid-Polymorphismus bekannt, bei dem im Intron 11 ein Thymin durch ein Cytosin ersetzt ist (SNP rs4363657). Im Rahmen der SEARCH-Studie (Study of the Effectiveness of Additional Reductions in Cholesterol and Homocysteine) hatte man mittels eines Genom-Scans Patienten, die unter 80 mg Simvastatin eine Myopathie entwickelt hatten, mit solchen verglichen, die trotz der hohen Dosierung von 80 mg Simvastatin keine Zeichen einer Muskelschädigung aufwiesen.

Ein heterozygoter Polymorphismus im SNP rs4363657 ging dabei mit einem 4,4-fach erhöhten Myopathie-Risiko unter 80 mg Simvastatin einher, ein homozygoter mit einem 17,4-fach erhöhten Risiko. Die im Jahr 2008 im New England Journal of Medicine veröffentlichten Ergebnisse dieser ersten genomweiten Assoziationsstudie hatten damit eine wichtige Erklärung für das Auftreten von Myopathien unter einer hochdosierten Statintherapie gefunden. Man geht davon aus, dass die Genvariante für 60% aller Statin-induzierten Myopathien verantwortlich ist. Erhalten Patienten mit einer hetero- oder homozygoten Genvariante des SLCO 1B1 dann noch zusätzlich einen Arzneistoff, der CYP3A4 hemmt, sind sie besonders Myopathie-gefährdet.

_{Quelle High-Dose Simvastatin Associated With Increased Risk for Myopathy, FDA Warns, 19. März 2010. Schunack W: Pharmacon Davos, 8. Februar 2010.}

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