Störungen des Galactosestoffwechsels

Bislang sind drei Formen aus der Gruppe der Galactosestoffwechselstörungen bekannt, die auf einem erblich bedingten Enzymdefekt beruhen:

• Mangel an Galactose-1-Phosphat-Uridyltransferase; die so genannte klassische Galactosämie (GALT)
• Mangel an Galactokinase (GALK)
• Mangel an UDP-Galactose-4-Epimerase (GALE)

Bei allen drei Formen führt die Anreicherung von Galactosemetaboliten zu Schädigungen, die insbesondere Leber, Niere, Gehirn, Ovar und Linse betreffen [2].

Zwar sind alle drei Defekte autosomal-rezessiv vererbt, aber je nach Typ ist die Anreicherung der Metaboliten und somit die Klinik verschieden. Insgesamt ist der genaue Mechanismus der Krankheitsentstehung nur teilweise bekannt [2].

Bevor dieser Beitrag auf die einzelnen Enzymdefekte eingeht, werden allgemeine Aspekte beleuchtet.

Häufigkeit der Stoffwechselstörungen

Die drei Formen der Galactosestoffwechselstörungen treten in unterschiedlicher Häufigkeit auf. Für die klassische Galactosämie liegt die Inzidenz in Deutschland bei 1: 40.000, in den USA (1: 40.000 bis 50.000) und Großbritannien (1: 44.000) ist sie höher, z. B in Irland (1: 23.000) ist sie geringer. Ein Galactokinasemangel (GALK) tritt in Deutschland in einem von 500.000 Fällen auf, in slawischen Ländern wird dieser Mangel wesentlich häufiger beobachtet. Eine schwere Form des UDP-Galactose-4-Epimerase-Mangels ist sehr selten, die leichte periphere Form ist häufiger zu beobachten (Deutschland: 1: 51.000) [2].

Diagnose von Galactosestoffwechselstörungen

Nach der Geburt werden Kinder bei uns sofort im Rahmen des Neugeborenenscreenings hinsichtlich der drei Ausprägungen der Galactosestoffwechselstörung untersucht. Erfasst werden Galactose, Galactose-1-Phosphat und/oder enzymatisch Galactose-1-Phosphat-Uridyltransferase. Anschließend erfolgt eine Bestimmung der Enzymaktivitäten in Erythrozyten und Fibroblasten, um die Diagnose zu sichern [2, 5]. Bei Fehlen eines Neugeborenenscreenings ist ein Nachweis von Galactose im Urin mit der Reduktionsprobe und/oder chromatografisch möglich. Andere Optionen sind quantitative Bestimmungen von Metaboliten im Blut und Urin. Dazu zählen Galactose-1-Phosphat in Erythrozyten, Galactit und Galactonat [2].

Es ist auch möglich, heterozygote Anlageträger mittels Enzymbestimmungen und molekulargenetischen Untersuchungen zu erfassen. Zudem kann im Rahmen der Pränataldiagnostik aus Amnionflüssigkeit eine Galaktit-Bestimmung bzw. aus Amnionzellen und Chorionzotten eine Enzymbestimmung und Mutationsanalyse vorgenommen werden [2].

Therapieziele bei Galactosestoffwechselstörungen

Bei allen Störungen des Galactosestoffwechsel ist das oberste Ziel, dass Symptome nicht entstehen bzw. sich zurückbilden und irreversible Schäden verhindert werden. Dies kann mit Hilfe einer diätetischen Einschränkung der exogenen Galactosezufuhr erreicht werden. Aufgrund des nahezu ubiquitären Vorkommens von Galactose ist eine absolut galactosefreie Ernährung im Alltag allerdings nicht durchführbar. Dagegen ist eine lactosefreie und galactosearme Ernährung möglich.

GALT – die klassische Galactosämie

Die klassische Galactosämie (GALT) ist die am häufigsten zu beobachtende Störung des Galactosestoffwechsels. Bedingt ist sie durch das nahezu vollständige Fehlen des Enzyms Galactose-1-Phosphat-Uridyltransferase in Erythrozyten, Leukozyten, Hautfibroblasten sowie Dünndarm und Leber. Dies hat zur Folge, dass Patienten Galactose-1-Phosphat nicht in Glucose-1-Phosphat, das in die Glykolyse eingeschleust werden kann, umwandeln. Daraus ergeben sich hohe Konzentrationen von Galactose-1-Phosphat, die Leber, Niere, Gehirn und Augenlinse schädigen [5].

Neben der ausgeprägten GALT-Form kann auch eine mildere Variante des Enzymdefekts auftreten, die so genannte Duarte-Variante. Sie ist etwa zehn Mal häufiger als die klassische Form. Wird die Erkrankung homozygot vererbt, liegt die Enzymaktivität noch bei 50%, bei der heterozygot vererbten Variante sogar bei 75% [2].

Klinik der GALT

Bei Vorliegen einer GALT können bereits innerhalb der ersten zwei Lebenswochen klinische Symptome beobachtet werden. Zu den Leitsymptomen gehören Trinkschwäche, Gedeihstörung mit Gewichtsabnahme, Erbrechen, Durchfall, ein sepsisähnliches Bild, Hepatomegalie, Ikterus und Gerinnungsstörungen. Nach wenigen Wochen bilden sich zudem Katarakte. In den Laborbefunden kann eine zunehmende direkte Hyperbilirubinämie sowie ein renal-tubuläres Syndrom nachgewiesen werden. Weitere Indikatoren sind Galactose, Galactose-1-Phosphat und Galaktitol im Blut und Galactose im Urin. Bleibt die Erkrankung unbehandelt, führt sie zur klassischen Symptomtrias, namentlich Leberzirrhose, Katarakt und geistige Retardierung [4].

Therapie der GALT

Wie bereits kurz beschrieben, beruht das Behandlungsprinzip auf einer lebenslangen lactosefreien und damit auch weitgehend galactosefreien Ernährungsweise. Besonders Milch und Milchprodukte müssen vermieden werden, denn 50 ml Kuhmilch enthalten bereits 2 g Lactose, entsprechend 1 g Galactose.

Säuglinge mit Galactosämie müssen Milchpräparate ohne Lactose erhalten. Dafür kommen Säuglingsnahrungen auf Soja- und Fleischproteinbasis sowie Eiweißhydrolysate in Frage [1, 7]. Mit Einführung der Beikost im späteren Säuglings- und Kleinkindalter wird die Diät wesentlich schwieriger. Daher ist es wichtig, Eltern umfassend zu schulen und aufzuklären, auch wenn Galactose niemals vollständig aus der Ernährung zu eliminierbar ist [6]. Besonderes Augenmerk gilt Lebensmitteln, die während der Herstellung mit Milch oder Milchpulver versetzt wurden. Dazu gehören etwa Konserven, Wurst, Brot, Nudeln oder Süßigkeiten. Auch in Tabletten kann Lactose als Füllsubstanz enthalten sein, daher sollten die Inhaltsstoffe vor der Einnahme stets überprüft werden. Ebenso enthält Zahnpasta Milchzucker und darf daher von Patienten nicht verschluckt werden!

Freie Galactose liegt insbesondere in Sojasauce, fermentiertem Gemüse wie Sauerkraut und in Bohnen und Hülsenfrüchten vor. Linsen enthalten z. B. 126 mg Galactose pro 100 g, braune Bohnen 153 mg/100 g und Sojabohnen 44 mg/100 g. In der Gruppe der tierischen Lebensmittel enthalten Innereien wie Leber und Gehirn Galactose. Seit einiger Zeit ist der Galactosegehalt in Lebensmitteln pflanzlicher Herkunft ein Diskussionsthema unter Wissenschaftlern. Denn dort kann es z. B. in Form von Trisacchariden wie Raffinose oder Tetrasacchariden wie Stachyose enthalten sein. Galactose ist dann in α-glykosidischen Bindungen enthalten und kann normalerweise im Körper nicht gespalten werden. Forscher halten es aber für möglich, dass bei Vorliegen einer Enteritis eine Spaltung dieser Bindungen durch Darmbakterien erfolgen kann. Stachyose findet sich beispielsweise in Erbsen; Raffinose in Bohnen, Chicorée, Erbsen, Kopfsalat und Spinat. Des Weiteren konnte in Studien nachgewiesen werden, dass Obst und Gemüse monomere Galactose in β-glykosidischer Bindung enthalten. Dazu zählen Galactolipide in der Chloroplastenmembran grüner Pflanzen wie Galactosyldiacylglycerol und Galactan in der Zellmembran. Daher sollten vor allem Tomaten, Papaya, Datteln, Wassermelonen und Bananen bei der Diätberechnung berücksichtigt werden (s. Tab. 2). In gebundener Form ist Galactose auch noch in Lactobionsäure, Arabinogalaktanen, Verbascose, Rhamnogalakturonan und Galaktinol enthalten.

Quelle: [1]

Die diätetische Therapie sollte durch regelmäßige Kontrolle derGalactose-1-Phosphat-Konzentration überwacht werden. Mütter von Galactosämie-Kindern sollten sich bei einer erneuten Schwangerschaft galactosearm ernähren [1].

Prognose der GALT

Selbst bei einem adäquaten Diätverhalten ist die Langzeitprognose für Galactosämie-Patienten in Hinblick auf die zentralnervösen Funktionen ungünstig. Bei Mädchen muss zudem mit einer Ovarialinsuffizienz gerechnet werden. Schließlich wird die ständige endogene Galactose-Freisetzung durch den Umbau von Zellmembranen als konstante Autointoxikation diskutiert [1]. Sie beträgt bei Gesunden wie bei Patienten im Erwachsenenalter 1 bis 2 g/d und kann therapeutisch nicht beeinflusst werden [5].

GALK – Galactokinase-Mangel

Ein Galactokinase-Mangel (GALK) tritt wesentlich seltener als die klassische Galactosämie auf [4] und betrifft vermutlich alle Gewebe [2]. Bei einem Mangel an Galactokinase wird Galactose nicht phosphoryliert und die zugeführte Galactose wird entweder unverändert oder in Form von Galaktit (reduzierte Form) und Galaktonat (oxidierte Form) ausgeschieden. Ist die Erkrankung heterozygot vererbt liegt noch die Hälfte der normalen Enzymaktivität vor. Das vom Enzym Aldosereduktase gebildete Galaktit führt zur Kataraktbildung, welche in der frühen Säuglingszeit entsteht [2, 5]. Bei Einhaltung einer galactosearmen Ernährung kann das Auftreten einer Katarakt aber vermieden werden. Daneben wurde vereinzelt ein Pseudotumor cerebri beobachtet [2].

Therapie

Wahrscheinlich kann sich die diätetische Therapie auf eine laktosefreie Ernährungsweise beschränken und ist somit etwas weniger rigide als bei der klassischen Galaktosämie. Patienten müssen daher geringe Mengen an Galactose in Milchprodukten, in Gemüse und Medikamenten in Tablettenform nicht berücksichtigen. Es wird angenommen, dass die geringen Mengen des Monosaccharids entweder metabolisiert oder ausgeschieden werden, ehe signifikante Galaktit-Mengen gebildet werden, welche zur Kataraktbildung führen. Wird möglichst früh – in den ersten zwei bis drei Lebenswochen – mit der Ernährungstherapie begonnen, können sich Katarakte zurückbilden [2, 6]. Andere Wissenschaftler gehen jedoch davon aus, dass wie bei einer klassichen Galaktosämie sowohl auf Galactose- als auch lactosehaltige Lebensmittel verzichtet werden soll, um eine gute Prognose gewährleisten zu können [4, 5]. Wird der GALK-Mangel frühzeitig diagnostiziert und konsequent behandelt, ist die Prognose für Patienten gut [5].

GALE – UDP-Galactose-4-Epimerase-Mangel

Bei einem GALE-Mangel können zwei Ausprägungen beobachtet werden: Bei der leichten oder auch peripheren Form hat das Enzym eine geringere Stabilität sowie einen erhöhten Bedarf am Koenzym NAD. Dieser Defekt tritt nur in den roten Blutkörperchen auf. Die zweite Form ist ein schwerer Defekt mit subtotalen oder totalem Enzymmangel, welcher in der Leber und in den Fibroblasten nachweisbar ist.

Bei der milden Form ist einzig Galactose-1-Phosphat in den Erythrozyten erhöht, wenn eine normale galactosehaltige Ernährung vorliegt. Bei der schweren Form ist UDP-Galactose selbst bei einer geringen oralen Galactosezufuhr erhöht, während Galactose-1-Phosphat nur nach einer exzessiven Zufuhr ansteigt. Anders als bei einem GALT-Mangel benötigten Patienten mit GALE-Mangel extern zugeführte Galactose: aufgrund des Enzymdefekts ist die endogene Synthese nicht möglich [2].

Klinik

Liegt die leichte Form des GALE-Mangels vor, sind Patienten klinisch gesund. Die Klinik der schweren Form ist dagegen mit der einer klassichen Galactosämie vergleichbar. Dies trifft auch auf die Laborbefunde zu: erhöhte Transaminasen, Galaktosurie und Hyperaminoacidurie [2].

Therapie

Das Therapieprinzip bei einem GALE-Mangel besteht aus der Einhaltung einer galactosearmen Ernährung, da sich sonst UDP-Galactose und Galactose-1-Phosphat akkumulieren würden, die als toxisch eingestuft werden. Sind Patienten von einem kompletten GALE-Mangel betroffen, kann Galactose nicht aus Glucose synthetisiert werden, so dass eine vollständige Eliminierung der Galactose aus der Nahrung zu einem Substratmangel für die Bildung galactosylierter Metaboliten, also Galactoproteine und Galactolipide, führen würde. Kleine Mengen des Monosaccharids sind daher wünschenswert. Bei einem partiellen GALE-Mangel wird angenommen, dass eine Therapie nicht notwendig ist. Sind zunächst die Galactose-1-Phosphat-Konzentrationen in den Erythrozyten erhöht, wird empfohlen, betroffene Kinder eine lactosefreie Säuglingsmilch zu verabreichen, welche ein Absenken der Konzentrationen in den roten Blutkörperchen bewirkt. Ab dem dritten bis vierten Lebensmonat kann schließlich mit der Zufütterung von lactosehaltiger Milch begonnen werden. Dabei werden Mengen zwischen 200 und 300 ml empfohlen. Bleiben die Werte in den Erythrozyten niedrig, also < 2 mg/dl, und tritt keine Hyperaminoacidurie als Zeichen für eine Tubulusfunktionsstörung auf, kann das Kind normal ernährt werden [6].

_{Literatur [1] Biesalski et al. (2004): Ernährungsmedizin. 3., erweiterte Auflage, Georg Thieme Verlag Stuttgart, S. 441f. [2] Baerlocher, K. (2007): Störungen des Monosaccharidstoffwechsels; Galactosestoffwechselstörungen in: Pädiatrie, 3., vollständig überarbeitete und erweiterte Auflage, Springer Berlin Heidelberg, S. 376ff.[3] Kröner et al. (2010): Stoffwechselstörungen in Basiswissen Pädiatrie, Springer Berlin Heidelberg , S. 72f. [4] Harms et al. (2007): Stoffwechselstörungen in: Kinder- und Jugendmedizin, 13., vollständig aktualisierte Auflage, Springer Berlin Heidelberg, S. 135f. [5] Hoffmann, G. ( 2005/ 2006):Galactosämien und andere seltene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels in: Medizinische Therapie, 2. Auflage, Springer Berlin Heidelberg, S. 471ff. [6] Muntau, A., C. (2007): Angeborene Störungen des Kohlenhydratstoffwechsels und sonstige angeborene Stoffwechselstörungen in: Therapie der Krankheiten im Kindes- und Jugendalter, 8., vollständig bearbeitete Auflage, Springer Berlin Heidelberg, S. 162ff. [7] Ernährungskommission der Deutschen Gesellschaft für Kinder- und Jugendmedizin, Ernährungskommission der Schweizerischen Gesellschaft für Pädiatrie und Koletzko, B. (2006): Stellungnahme zur Verwendung von Säuglingsnahrungen auf Sojaeiweißbasis, Monatsschrift Kinderheilkunde 9, S. 913ff.}

Autorin 

Katja Aue, M. Sc. Ökotrophologie

katja_aue@web.de