Neuer PDE-4-Hemmer Roflumilast

Laut Schätzung der Weltgesundheitsorganisation (WHO) leiden derzeit weltweit 80 Millionen Menschen an mittelschwerer bis schwerer COPD (chronic obstructive pulmonary disease), einer progressiven, irreversiblen Lungenerkrankung. 2005 starben über drei Millionen Menschen an dieser Krankheit, was rund 5% aller Todesfälle weltweit entspricht. In den USA ist die COPD heute die vierthäufigste Todesursache und wird nach Schätzungen der WHO bis zum Jahr 2020 auf Rang 3 vorrücken. In Deutschland sind zehn bis 15% der Bevölkerung betroffen.

Rauchen und andere Schadstoffe

Die Mehrzahl aller COPD-Erkrankungen sind auf Rauchen und Passivrauchen zurückzuführen, bei dem die Schadstoffe innerhalb der Atemwege und dem Lungenparenchym zu inflammatorischen Prozessen führen. Neben dem Zigarettenrauch können auch Chemikalien wie Kraftstoffdämpfe und andere toxische Gase sowie anorganische und organische Staubpartikel eine COPD begünstigen.

Eine COPD entwickelt sich über Jahre aus einer chronischen Bronchitis, die mit Husten und Auswurf über wenigstens drei Monate in mindestens zwei aufeinander folgenden Jahren auftritt. Erstes Zeichen für eine chronische Bronchitis ist das morgendliche Abhusten von zähem Sekret. Später folgen Auswurf, Husten und Atemnot bei Belastung ("AHA"-Symptome).

Unaufhörliche Verengung der Atemwege

Hat sich erst einmal eine COPD mit einer chronischen Inflammation der Atemwege, des Lungengewebes und der pulmonalen Blutgefäße entwickelt, verengen sich die Atemwege unaufhörlich. Die Lungenfunktion geht irreversibel verloren, und die Atemnot, die zu Beginn der Erkrankung nur bei Belastung auftritt, zum Beispiel beim Treppensteigen, macht den Patienten im weiteren Verlauf auch in Ruhe zu schaffen. Charakteristisch sind Episoden, in denen sich die Symptome anfallartig verschlechtern, die Exazerbationen. Deren Häufigkeit und Schwere nehmen meist im Verlauf der Krankheit zu.

Im Spätstadium ist das Lungengewebe so stark geschädigt, dass sich ein Lungenemphysem entwickelt. Die Lungenoberfläche, über die noch Sauerstoff aufgenommen werden kann, verkleinert sich, und der Patient benötigt zusätzlich Sauerstoff, der in der Regel über eine Nasensonde zugeführt wird. Langfristig führt der chronische Sauerstoffmangel zum Herzversagen.

Behandlung nach Stufenplan

Der erste und wichtigste Schritt zur Behandlung einer COPD ist der sofortige Rauchstopp. Die gegenwärtige medikamentöse Behandlung der COPD beruht auf der Inhalation von kurz- und langwirksamen Betasympathikomimetika sowie kurz- und langwirksamen Anticholinergika, die gegebenenfalls mit inhalativen oder auch systemischen Glucocorticoiden ergänzt werden. Diese Arzneimittel werden nach einem Stufenplan eingesetzt. Bei rechtzeitigem Einsatz können sie den Verlust der Lungenfunktion aufhalten, die Krankheitsprogression jedoch nicht wieder rückgängig machen.

In der ersten Stufe werden zunächst kurzwirksame inhalative Beta-2-Sympathomimetika wie Fenoterol, Salbutamol und Terbutalin verwendet, um bei Bedarf die Atemwege zu erweitern. Ihre Wirkung tritt schnell ein, hält aber nur etwa vier bis sechs Stunden an. In fortgeschritteneren Stadien helfen lang wirksame Beta-2-Sympathomimetika wie Formoterol, Salmeterol und Indacaterol. Da Beta-2-Sympathomimetika keine Entzündungshemmung bewirken, werden sie oft mit inhalativen Glucocorticoiden wie Budesonid und Fluticason kombiniert. Orale Glucocorticoide werden nur kurzzeitig zur Therapie von Verschlechterungen verwendet, zur Dauertherapie sind sie nicht angezeigt.

Zur Bronchienerweiterung werden zudem inhalative Anticholinergika wie Ipratropium und Tiotropium eingesetzt, auch in Kombination mit Beta-2-Sympathomimetika. Mittel der dritten Wahl in späteren Stadien ist außerdem Theophyllin.

Viele Patienten mit schwerer COPD (Einsekundenkapazität FEV₁ nach Bronchodilatator unter 50% des Sollwerts) bleiben trotz der verfügbaren Behandlungen symptomatisch und erleben häufige Exazerbationen.

Selektive Hemmung der Phosphodiesterase 4

Roflumilast ist eine neue Option zur Behandlung der COPD. Es ist der erste selektive PDE-4-Inhibitor, der zur oralen Therapie von Patienten mit mittelschwerer bis schwerer COPD zugelassen wurde. Wie Theophyllin wirkt Roflumilast über die Hemmung von Phosphodiesterasen – nur wesentlich spezifischer. Phosphodiesterasen sind eine Familie von Enzymen, die auf den Zellstoffwechsel Einfluss nehmen. Die Wirkung von Roflumilast ist überwiegend auf den antiinflammatorischen Effekt zurückzuführen und weniger auf die bronchienerweiternde Wirkung.

Der neue Wirkstoff hemmt selektiv das Enzym Phosphodiesterase 4 (PDE 4), das bei den Entzündungsmechanismen der COPD eine wichtige Rolle spielt. Im menschlichen Lungengewebe ist PDE 4 in einer Vielzahl von immunkompetenten und proinflammatorischen Zellen ausgebildet, die für die COPD relevant sind. Dort baut das Enzym den antientzündlich wirksamen intrazellulären Botenstoff cAMP (zyklisches Adenosinmonophosphat) zu inaktivem AMP ab. Als Folge dominieren die Entzündungszellen und ihre Mediatoren. Die Hemmung durch Roflumilast verschiebt das Gleichgewicht in Richtung antientzündlicher Prozesse und führt zu einer Abnahme der Aktivität von Entzündungszellen.

Einmal tägliche Einnahme

Die Dosis von Roflumilast beträgt einmal täglich 500 µg. Die Tabletten sollten jeweils zur gleichen Tageszeit mit Wasser eingenommen werden, die Einnahme kann unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Der neue Wirkstoff verfügt über eine hohe orale Bioverfügbarkeit von etwa 80%, ein hohes Verteilungsvolumen, eine lange Halbwertszeit und eine Dosislinearität, so dass die pharmakokinetischen Voraussetzungen erfüllt sind, um im Zielgewebe einen hohen Wirkspiegel zu erzielen.

Beim Menschen wird Roflumilast intensiv metabolisiert. Der dabei entstehende pharmakodynamisch aktive Hauptmetabolit ist Roflumilast-N-Oxid. Nach oraler Gabe beträgt die mittlere effektive Plasmahalbwertszeit von Roflumilast etwa 17 Stunden und die seines N-Oxid-Metaboliten etwa 30 Stunden. Die Plasmaproteinbindung von Roflumilast und Roflumilast-N-Oxid beträgt etwa 99 und 97%. Steady-state-Plasmakonzentrationen nach einmal täglicher Gabe werden nach etwa vier Tagen (Roflumilast) und sechs Tagen (Roflumilast-N-Oxid) erreicht. Die Exkretion erfolgt zu etwa 20% in den Fäzes und etwa 70% im Urin als inaktive Metaboliten.

Lungenfunktion verbessert, Exazerbationen verringert

In mehreren klinischen Studien führte Roflumilast bei über 3000 COPD-Patienten mit Husten, Auswurf und dem Risiko von Exazerbationen verschiedenen Schweregrades bei einer Einnahme bis zu zwölf Monate zu einer Verbesserung der Lungenfunktion und zu einer statistisch signifikanten Reduktion der Rate moderater bis schwerer Exazerbationen um 17%. Die exazerbationsfreien Intervalle konnten verlängert (71 vs. 81 Tage) und das Auftreten wiederholter Exazerbationen (148 vs. 177 Tage) hinausgezögert werden. Die Effekte auf die Lungenfunktion traten innerhalb der ersten vier bis acht Wochen nach Beginn der Behandlung mit Roflumilast ein und blieben während der gesamten Studiendauer erhalten. Die Wirkung war unabhängig vom gleichzeitigen Gebrauch von lang wirksamen Beta-2-Agonisten, die von rund 50% der Patienten verwendet wurden. Eine Notfallmedikation mit Salbutamol oder Albuterol war im Bedarfsfall erlaubt, inhalative Glucocorticoide und Theophyllin jedoch nicht.

Als Zusatz zu einer Standardtherapie mit bronchienerweiternden Präparaten wirkte Roflumilast bei der Verbesserung der Lungenfunktion additiv. In zwei Studien über sechs Monate mit zusammen 1600 Patienten zeigte sich unter Roflumilast in Kombination mit Tiotropium oder Salmeterol eine statistisch signifikante Verbesserung gegenüber Placebo. Bei einem durchschnittlichen Ausgangsvolumen von rund 1,0 Liter verbesserte sich die Einsekundenkapazität bei gleichzeitiger Gabe mit dem lang wirksamen Beta-Sympathikomimetikum Salmeterol um 49 ml, bei gleichzeitiger Gabe mit dem lang wirksamen Anticholinergikum Tiotropium um 80 ml.

Gut verträglich

Im Allgemeinen wurde Roflumilast von den COPD-Patienten gut vertragen. Die Nebenwirkungen in den klinischen Studien waren meist mild bis moderat und von vorübergehender Natur. Dazu gehörten mit 1 bis 6% Diarrhö, Übelkeit und Kopfschmerzen, die hauptsächlich während der ersten Wochen der Therapie auftraten und meistens im Verlauf der weiteren Therapie zurückgingen. Bei einer andauernden Unverträglichkeit sollte die Therapie mit Roflumilast überprüft werden. In den Studien wurde darüber hinaus ein Gewichtsverlust festgestellt, der bei höherem Gewicht des Patienten größer war und durchschnittlich 2,2 kg betrug.

Hemmstoffe der Cytochrom-P450-Enzyme können den Abbau von Roflumilast verzögern. Dazu gehören die CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin und Ketoconazol und CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin sowie kombinierten CYP3A4/CYP1A2-Inhibitoren wie Enoxamin oder Cimetidin. Eine gleichzeitige Gabe dieser Substanzen mit Roflumilast kann zu einer erhöhten Exposition und andauernden Unverträglichkeit führen. Dagegen kann die gleichzeitige Gabe von starken Cytochrom-P450-Induktoren, zum Beispiel Phenobarbital, Carbamazepin und Phenytoin zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit von Roflumilast führen. Wechselwirkungen von Roflumilast mit typischen Begleitmedikationen sind jedoch bisher nicht bekannt.

Hemmstoffe der Cytochrom-P450-Enzyme können den Abbau von Roflumilast verzögern. Dazu gehören die CYP3A4-Inhibitoren Erythromycin und Ketoconazol und CYP1A2-Inhibitoren wie Fluvoxamin sowie kombinierte CYP3A4/CYP1A2-Inhibitoren wie Enoxamin oder Cimetidin. Eine gleichzeitige Gabe dieser Substanzen mit Roflumilast kann zu einer erhöhten Exposition und andauernden Unverträglichkeit führen. Dagegen kann die gleichzeitige Gabe von starken Cytochrom-P450-Induktoren, zum Beispiel Phenobarbital, Carbamazepin und Phenytoin zu einer reduzierten therapeutischen Wirksamkeit von Roflumilast führen. Wechselwirkungen von Roflumilast mit typischen Begleitmedikationen sind jedoch bisher nicht bekannt.

Da Roflumilast in der Leber abgebaut wird, darf es bei mittelschweren bis schweren Leberfunktionsstörungen nicht eingesetzt werden.

_{Quelle Fachinformation Daxas®, Stand Juli 2010. Calverley, P. M. A., et al. Roflumilast treatment in symptomatic chronic obstructive pulmonary disease. Lancet (2009) 374: 685 – 694. Fabbri, L. M., et al. Roflumilast improves lung function in patients with moderately severe chronic obstructive pulmonary disease treated with long acting bronchodilators. Lancet (2009) 374: 695 – 703. Gross, N. J., et al.: Treatment of chronic obstructive pulmonary disease with roflumilast, a new phosphodiesterase 4 inhibitor. J. Chron. Obstruct. Pulm. Dis. (2010) 7: 141 –153. Prof. Dr. Helgo Magnussen, Großhansdorf; Prof. Dr. med. Dipl. Ing. Helmut Teschler, Essen; Prof. Dr. Dr. Robert Bals, Homburg/Saar; Fachpressegespräch "Möglicher Paradigmenwechsel in der COPD-Therapie?", Baden-Baden, 3. Juli 2010, veranstaltet von der Nycomed GmbH, Konstanz.}

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