Rezepturprobleme erkennen und lösen

Da bei Individualrezepturen verschiedene Probleme in komplexer Weise zusammenwirken können, sollte die Fehlersuche einem klaren Schema folgen. Im Apothekenalltag benutzt der Autor dazu einen Leitfaden (siehe Abb. 1) und mehrere Tabellen, die hier nur auszugsweise abgedruckt werden können. Alle in diesem Beitrag erwähnten Tabellen können hier als pdf-Dateien heruntergeladen werden. Die grundlegende Vorgehensweise wird am Beispiel der folgenden Rezeptur beschrieben:

Dermoxin^®- Creme 45,0g
Harnstoff 5,0g 
Eucerin^®cum aqua ad 100,0g

Bestandteile von Dermoxin^® -Creme sind Clobetasol-17-propionat 0,05%, Cetylstearylalkohol, Chlorocresol, Glycerolmonostearat-Macrogolstearat 5000 (1:1), Glycerolmonostearat, Propylenglycol, synthetisches Bienenwachs, Natriumcitrat, Citronensäure-Monohydrat und gereinigtes Wasser.

Konzept

Die Verordnung folgt dem Konzept einer Verdünnungsrezeptur. Dabei soll eine glucocorticoidhaltige wasserhaltige O/W-Emulsion mit einer wirkstofffreien lipophilen Creme verdünnt werden. Der Harnstoff soll die Absorption und Penetration fördern. Bei der Bewertung von Rezepturkonzepten helfen die Tabellen 1 und 2, die wie alle weiteren, nicht abgedruckten Tabellen hier zum Download bereit stehen. Im Beispiel erweist sich die Auswahl der Vehikelsysteme nicht als schlüssig.

Auswahl des Glucocorticoids

Der Wirkstoff Clobetasol-17-propionat des Fertigarzneimittels gehört gemäß der Einteilung von Niedner zur Klasse IV, also zu den sehr stark wirksamen Glucocorticoiden [1]. Daher empfiehlt der Hersteller der Dermoxin^® -Creme nur eine Anwendungsdauer von zwei Wochen. Der Wirkstoff ist indiziert bei akuten, stark entzündlichen oder bei schweren, schubartig auftretenden, chronischen Hauterkrankungen, z. B. bei Neurodermitis oder Psoriasis. In der Rezeptur wird das Corticoid mit einer wirkstofffreien Grundlage um die Hälfte verdünnt. Möglicherweise wollte der Verordner damit die unerwünschten Wirkungen verringern. Denn extern angewendete Glucocorticoide reichern sich bei regelmäßigem Auftragen im Stratum corneum an. So wird ein Depot aufgebaut, aus dem das Steroid auch noch nach dem Absetzen in die darunter liegende Epidermis diffundiert. Doch dies macht die Verdünnung und die damit verknüpften Hoffnungen auf Abmilderung der Nebenwirkungen weitgehend zunichte.

Als Alternative käme ein weniger starkes Glucocorticoid der Klasse II oder III mit angepasster Applikationsweise in Betracht, insbesondere Hydrocortison-17-butyrat (Alfason^®), Methylprednisolon-aceponat (Advantan^®), Mometason-furoat (Ecural^®) oder Prednicarbat (Dermatop^®). Für diese Corticoide hat eine Kommission der Deutschen Dermatologischen Gesellschaft (DDG) aufgrund von Literaturangaben ein besonders positives Verhältnis von erwünschten zu unerwünschten Wirkungen ermittelt und in einem sogenannten "Therapeutischen Index (TIX-Wert)" ausgedrückt [6]. Außerdem lässt sich mit diesen vier Glucocorticoiden mit dem höchst möglichen TIX-Wert 2 die seit Kurzem propagierte "proaktive Therapie" durchführen. Dabei wird nach dem Abklingen der äußerlich sichtbaren Symptome noch zweimal pro Woche weiter behandelt, um einen erneuten Schub von Neurodermitis oder Psoriasis so weit wie möglich hinauszuschieben.

Einsetzbarkeit von Harnstoff

Harnstoff gehört zu den am häufigsten eingesetzten Moisturizern. In Konzentrationen von 5 bis 10 Prozent werden insbesondere die Wasser bindenden oder Wasser haltenden Eigenschaften des Harnstoffs genutzt. Ab 10 Prozent dominieren die keratolytischen Wirkungen. Für hydrophile Cremes mit 20 Prozent Harnstoff werden im KosmetikBereich sogar eine Antifalten-Wirkung oder ein Abblassen von Altersflecken beansprucht. Wasserfreie Zubereitungen mit 40 Prozent Harnstoff dienen zum Ablösen von Nagelmaterial. Harnstoff wirkt außerdem leicht antimikrobiell und juckreizstillend. Zusammen mit extern angewendeten Glucocorticoiden fördert er die Penetration [3]. Doch erscheint fraglich, ob eine solche Penetrationsförderung bei dem hier eingesetzten, ohnehin sehr stark wirksamen Glucocorticoid überhaupt wünschenswert ist.

Obere Richtkonzentrationen

Die Konzentration von Clobetasol-17-propionat in der Dermoxin^® -Creme entspricht mit 0,05 Prozent der oberen Richtkonzentration gemäß der diesbezüglichen Tabelle im Neuen Rezeptur-Formularium (NRF, siehe Tab. 3 der pdf-Datei). Durch die Verdünnung wird diese Konzentration um etwas mehr als die Hälfte reduziert.

Sollte die obere Richtkonzentration in einer Rezeptur überschritten werden, liegt gemäß § 17 Absatz 5 ApBetrO eine unklare Verordnung vor, die nicht angefertigt werden darf, bevor diese Unklarheit mit dem Verordner geklärt worden ist. Sollte dieser auf der Überdosierung bestehen, muss er diese Absicht auf dem Rezept mit einem Ausrufezeichen hinter der Menge kennzeichnen. Um mögliche spätere Haftungsansprüche des Patienten abwehren zu können, sollte bei einer telefonischen Klärung in der Apotheke eine Telefonnotiz mit Tag, Uhrzeit und Inhalt des Gesprächs angefertigt werden.

Inkompatibilitäten durch phenolische ...

Phenolische Wirkstoffe (siehe Tab. 11) können in wasserhaltigen Zubereitungen mit macrogolhaltigen Emulgatoren (siehe Tab. 12) und Celluloseether-haltigen Hydrogelbildnern (s. Tab. 6) zu einer semipolaren Verbindung reagieren. Das Ergebnis ist wiederum der Funktionsverlust beider Reaktionspartner.

Außerdem kann es zu einer mizellaren Bindung des Wirkstoffs infolge Solubilisation oder Mischmizellbildung durch das Tensid bzw. durch den Emulgator kommen (siehe Tab. 14).

… und grenzflächenaktive Wirk- und Hilfsstoffe

Vorwiegend physikalisch-chemische Reaktionen treten auf, wenn grenzflächenaktive Wirkstoffe (siehe Tab. 15) in wasserreiche lipophile Cremes bzw. W/O-Cremes (siehe Tab. 16) eingearbeitet werden. Dies führt ebenfalls zum Brechen der W/O-Emulsion. Als Problemlösung kann die wasserreiche lipophile Creme bzw. W/O-Creme, beispielsweise Eucerin^® cum aqua, gegen eine Wasser aufnehmende Salbe vom W/O-Typ bzw. eine wasserfreie W/O-Absorptionssalbe wie Eucerinum^® anhydricum ausgetauscht werden. Die zweitbeste Alternative wäre der Einsatz einer wasserarmen lipophilen Creme (siehe Tab. 17).

Das Mischen von O/W-Cremes und W/O-Cremes [7] führt jedoch in der Regel zu Inhomogenitäten, die mit bloßem Auge oder unter dem Mikroskop erkennbar sind, oder die sogar zum Brechen der Emulsion führen. Ein solches Kompatibilitätsproblem besteht bei der Beispielrezeptur.

Grundlagen in der Beispielrezeptur

Die in der Dermoxin^® -Creme eingesetzte Grundlage stellt gemäß Europäischem Arzneibuch (Ph. Eur.) eine nichtionische macrogolhaltige hydrophile Creme bzw. O/W-Creme dar. Eine O/W-Emulsion ist grundsätzlich indiziert bei einer akuten Hauterkrankung und bei Vorliegen einer normalen, feuchten oder fetten Haut (siehe auch Tab. 1 und 2).

Die wirkstofffreie, zum Verdünnen ausgewählte Grundlage ist gemäß Ph. Eur. eine lipophile Creme bzw. W/O-Creme, genauer eine wasserhaltige wollwachsalkoholhaltige Salbe. Lipophile Cremes bzw. W/O-Cremes sind grundsätzlich für den Einsatz bei einer chronischen Hauterkrankung und bei einer trockenen, sehr trockenen oder schuppenden Haut indiziert.

Das fertig zu beziehende Markenprodukt "Eucerinum^® cum aqua" der Firma Beiersdorf hat formal die gleiche Zusammensetzung wie die "Wasserhaltige Wollwachsalkohol-Salbe DAB", es gibt jedoch qualitative Unterschiede. Die im Markenprodukt enthaltenen Wollwachsalkohole mit der geschützten Bezeichnung Eucerit^® sind durch Molekulardestillation gereinigt, sie bestehen zu ca. 75 Prozent aus C27- und C26-Sterolen und zu 25 Prozent aus aliphatischen Alkoholen. Wenn auch Wollwachsalkohole und Wollwachs seit Jahrzehnten als typische Allergene bekannt sind, wird doch in der jüngsten Vergangenheit zunehmend darüber diskutiert, ob hierfür nicht eher Verunreinigungen verantwortlich zu machen sind. Außerdem sind durch das spezielle Reinigungsverfahren in dem Markenprodukt nach Herstellerangaben keine Pestizidrückstände mehr nachzuweisen. Andere Wollwachs-Chargen auf dem Markt sind dagegen bestenfalls pestizidarm, da die aus den Schaffellen stammenden Pestizide nur schwer zu entfernen sind.

Inkompatible Mischung in der Beispielrezeptur

Die Mischung der beiden völlig verschiedenen Grundlagen in der Beispielrezeptur ist nicht plausibel. Der Verordner hat die physikalisch-chemischen Eigenschaften der Vehikelsysteme nicht ausreichend bedacht. Zudem hat er möglicherweise die Diagnose der Akuität oder der Hautbeschaffenheit nicht richtig gestellt. Denn es kann nicht an derselben Applikationsstelle eine normale und gleichzeitig eine trockene Haut vorherrschen. Die Verordnung einer solchen Mischung kann aus therapeutischer und auch aus galenischer Sicht als "Kunstfehler" betrachtet werden. Aufgrund der Qualitätsprobleme liegt eine unklare Verordnung im Sinne von § 17 Absatz 5 ApBetrO vor, so dass die Rezeptur nicht angefertigt werden darf.

Zunächst müssen die Akuität und die Hautbeschaffenheit im Gespräch mit dem Verordner geklärt werden. Die im NRF als Vorlagen aufgenommenen Formulare können bei der Kommunikation mit dem Verordner helfen (NRF, I.5. Allgemeine Hinweise, I.5.2. Umstrittene, potenziell bedenkliche und problematische Rezepturen, Formblatt nach Abb. I.-5.-1, weitere Anregungen zur Kommunikation siehe Kasten).

Sinnvolle Optimierungsmöglichkeiten

Hat der Patient eine akute Hauterkrankung und eine normale, fette oder feuchte Haut, müsste Eucerin^® cum aqua gegen eine nichtionische hydrophile Creme ausgetauscht werden. Infrage kommen zwei offizinelle Grundlagen:

• nichtionische hydrophile Creme DAB
• nichtionische hydrophile Creme SR DAC (NRF S. 26.)

Diese Cremes unterscheiden sich u. a. in ihrem Fett- und Wassergehalt. Die DAB-Ausführung hat einen Fettgehalt von 25 Prozent und einen Wassergehalt von 50 Prozent. Die Creme aus dem DAC bzw. NRF enthält nur 10 Prozent Fett und 63,5 Prozent Wasser. Anders als die DAB-Creme weist sie keine Kohlenwasserstoffe und keinen Cetylstearylalkohol (CSA) auf. Allergien gegen CSA sind weit verbreitet. Gegen die DAC-Creme spricht jedoch der Einsatz eines nichtionischen O/W-Emulgators in verhältnismäßig hoher Konzentration, so dass eine weniger gute Verträglichkeit zu erwarten ist.

Bei der entstehenden einheitlichen hydrophilen Creme muss auf die mikrobielle Stabilität geachtet werden. Dabei entscheidet das herrschende pH-Milieu über die Wirksamkeit eventuell eingesetzter Konservierungsmittel (siehe Tab. 18). Chlorocresol, das Konservierungsmittel aus der Dermoxin^® -Creme wirkt optimal im leicht sauren Milieu, etwa bei pH 5, wie es mit dem Citrat-Puffer aus dem Fertigarzneimittel eingestellt wird. Die nichtionischen hydrophilen Cremes DAB und SR DAC (NRF S. 26.) werden vom pharmazeutischen Großhandel meist in einer vorkonservierten Form mit 0,05% Sorbinsäure und 0,07% Kaliumsorbat geliefert. Damit liegt der pH-Wert zwischen 5 und 6. Das Wirkoptimum der Konservierungsstoffe liegt zwischen pH 4 und 6 (siehe Tab. 18). Dieses Milieu harmoniert mit dem pH-Stabilitätsoptimum von Clobetasol-17-propionat und annähernd mit dem Lactat-Puffer.

Damit ergibt sich folgender Optimierungsvorschlag für die Beispielrezeptur (s. Kasten).

Einen weiteren Optimierungsvorschlag für den Fall einer chronischen Hauterkrankung mit trockener oder sehr trockener Haut finden Sie in der pdf-Datei ab Seite 22. Dort werden auch Informationen zur Herstellung der optimierten Rezepturen gegeben und weitere Optimierungsvarianten vorgestellt.

Folgerungen für den Apothekenalltag

Jede Individualrezeptur sollte gemäß dem Leitfaden (siehe Abb. 1) und mithilfe der erwähnten Tabellen  geprüft werden. So lassen sich schnell typische Konzeptionsfehler einkreisen und Lösungen finden. Weitere Erklärungen bietet die Fachliteratur. Das Einarbeiten von Fertig-Dermatika oder industriell hergestellten Grundlagensystemen verteuert Rezepturen infolge der Rechenregeln der Hilfstaxe. Außerdem erschwert der zumeist komplexe Aufbau der industriellen Grundlagen die Prüfung der Plausibilität der gesamten Rezeptur. Die Konzentrationen der Hilfsstoffe sind vielfach Betriebsgeheimnis der Hersteller, können aber die Freisetzung des Wirkstoffs aus dem Vehikelsystem entscheidend beeinflussen. Daher sollten grundsätzlich nur Grundlagen herangezogen werden, für die verlässliche Kompatibilitätstabellen zur Verfügung stehen, doch diese gelten nur für Rezepturen mit nur einem Wirkstoff. Dagegen ist die Plausibilität von Kombinationsrezepturen mit den genauer definierten offizinellen Grundlagen besser zu überprüfen.

Noch zielführender wäre es, wenn standardisierte Rezepturen wie die NRF-Rezepturen im Vergleich zu den immer noch massenhaft verschriebenen "freien Rezepturen" weitaus stärker als bisher von den Verordnern bevorzugt würden. Dies brächte im Dreiecksverhältnis Verordner-Patient-Apotheke nur Vorteile. Der Verordner kann davon ausgehen, dass eine gleichbleibende Qualität der Rezeptur gegeben ist und damit sein Therapieziel sicher erreicht wird. Die Apotheke muss die Plausibilität nicht prüfen, da durch die Standardisierung und die vorgeschriebene Herstellungsweise eine gleichbleibende Qualität garantiert wird. Der Patient kann damit rechnen, dass er seine Rezeptur ohne Verzögerung, d. h. ohne weitere Nachfragen beim Verordner durch die Apotheke, erhält.

Autor

Dr. rer. nat. Gerd Wolf

Fachapotheker für Offizinpharmazie

Robert-Koch-Apotheke

Fauviller Ring 1

53501 Grafschaft – Ringen

_{Literatur [1] Niedner, R., Glucocorticosteroide, in: Niedner, R., Ziegenmeyer, J. (Hrsg.), Dermatika, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart (1992), S. 82 f. [2] Merck, H.F., Bickers, D.R., Dermatopharmakologie und Dermatotherapie, Blackwell Wissenschaft (1992), S. [3] Fluhr, J.W., Vrzak, G., Gloor, M. (1998), Hydratisierender und die Steroid-Penetration modifizierender Effekt von Harnstoff und Glycerin in Abhängigkeit von der verwendeten Grundlage, Z. Hautkr. 73; 210 – 214 [4] Häckh, G., Schwarzmüller, E., Codex dermatologischer Wirkstoffe, Harnstoff, in: Niedner, R., Ziegenmeyer, J., Dermatika, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart (1992), S. 395/396 [5] Häckh, G., Schwarzmüller, E., Codex dermatologischer Wirkstoffe, Clobetasol-17-propionat, in: Niedner, R., Ziegenmeyer, J., Dermatika, Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart (1992), S. 353/354 [6] Luger, Th. A. et al., Topische Dermatotherapie mit Glukokorticoiden – Therapeutischer Index, AWMF online – Leitlinien Dermatologie, Leitlinien der DDG (2005), www.uni-düsseldorf.de [7] Wolf, G., Das Mischen von O/W- und W/O – Systemen – eine besondere Inkompatibilität in Individual-Rezepturen, H + G (1995), Band 70, Heft 3, S. 182 – 184}