Verantwortung für Rezepturen ist unteilbar

Bei einer gerichtlichen Auseinandersetzung über eine Rezeptur muss die Apotheke nachweisen, dass die Herstellung nach den Regeln der pharmazeutischen Wissenschaft erfolgt ist. Dieser unbestimmte Begriff wird durch die Leitlinie der Bundesapothekerkammer zur Qualitätssicherung "Herstellung und Prüfung der nicht zur parenteralen Anwendung bestimmten Rezeptur- und Defekturarzneimittel" konkretisiert, die sowohl eine Plausibilitätsprüfung als auch eine sachgerechte und sorgfältige Herstellung vorsieht.

Vor diesem Hintergrund sollte die folgende Rezeptur eines Dermatologen betrachtet werden, die zu einem Rechtsstreit führte (s. Kasten Beispielrezeptur):

Die Patientin stellte nach dem Auftragen der Creme innerhalb von 14 Tagen Reizungen und Rötungen fest. Daraufhin verklagte sie den Verordner. Dieser konnte zunächst keine Ursache in der Rezeptur selbst finden und wandte sich für eine mögliche Erklärung an den Autor.

Plausibilitätsprüfung

Im Zuge der notwendigen Plausibilitätsprüfung sollten die "oberen Richtkonzentrationen dermatologischer Wirkstoffe" (siehe DAZ.online Tabelle 03) und die pH-Stabilitäts- und Wirkungsoptima geprüft werden. Die Konzentrationen der drei Wirkstoffe liegen im Normbereich. Doch die Stabilitäts- und Wirkoptima liegen teilweise weit auseinander (siehe DAZ.online Tabelle 05):

• Chlorhexidindigluconat: pH 7-8

• Betamethason-17-valerat: pH 3,5

• Salicylsäure: pH ≤ 2,4

Chlorhexidindigluconat

Chlorhexidin wirkt konservierend und antiseptisch [1], in niedrigen Konzentrationen zudem bakteriostatisch, in 10- bis 20-fach höheren Konzentrationen bakterizid. Die Wirkung gegen Mykobakterien und Pilze ist gering. Sein pH-Stabilitätsoptimum liegt bei pH 5 bis 8, sein Wirkoptimum im neutralen bis leicht alkalischen Bereich bei pH 8. Über pH 8 fällt die freie Base aus. Die Wirkung und die Adsorption an die Bakterienzelle nehmen mit steigender Alkalität zu. Als kationischer Wirkstoff ist es inkompatibel mit anionischen Wirk- und Hilfsstoffen (siehe Tabellen 07 und 08 ) in DAZ.online. Im Handel werden Chlorhexidindiacetat und Chlorhexidindigluconat angeboten. Das Diacetat ist in Wasser schwer löslich, das Digluconat dagegen sehr gut löslich. Letzteres wird nur als 20-prozentige (m/V) wässrige Lösung angeboten. Die Einsatzkonzentration liegt sich zwischen 0,1 und 1 Prozent. Chlorhexidin sollte nicht auf große und tiefe Wunden aufgetragen werden. Auch für eine ophthalmologische Anwendung wird es nicht empfohlen.

Da die gleichzeitig verordnete Salicylsäure in der wasserhaltigen Basiscreme DAC einen sauren pH verursacht, dürfte Chlorhexidindigluconat nur sehr eingeschränkt wirken. Außerdem können Anionen anorganischer Säuren wie Chlorid, Sulfat, Carbonat und Phosphat Chlorhexidin zum Ausfällen bringen [1]. Ähnliches ist auch für das Salicylat-Anion denkbar.

Betamethason-17-valerat

Betamethason-17-valerat gehört gemäß der Einteilung von Niedner bei einer Konzentration von 0,05 Prozent zu den mittelstark wirksamen externen Glucocorticoiden der Klasse II, bei einer Konzentration von 0,1 Prozent zu den stark wirksamen Vertretern der Klasse III [2]. Die Substanz ist lichtempfindlich. Das Stabilitätsoptimum liegt bei pH 3,5 [3]. Im stärker sauren, aber auch im neutralen und alkalischen Bereich erfährt das Molekül eine Isomerisierung. In wasserhaltigen Zubereitungen erfolgt innerhalb von drei bis fünf Tagen eine Umesterung zum Betamethason-21-valerat. Dabei verliert der Wirkstoff 85 Prozent seiner Wirkung. Daher muss in wasserhaltigen Vehikeln das pH-Stabilitätsoptimum angepeilt werden, z. B. durch den Zusatz eines sauren Puffers. Die NRF-Vorschrift 11.37. "Hydrophile Betamethasonvalerat-Creme 0,05%/0,1%" benutzt hierzu einen Citrat-Puffer mit pH 4,2 (Citronensäure-Lösung 0,5%, Natriumcitrat-Lösung 0,5%, zu gleichen Teilen, eingesetzt zu 5% der Gesamtzubereitung).

Die Hydrolyse von Betamethason-17-valerat ist hier von untergeordneter Bedeutung. Doch fehlt ein Schutz vor Isomerisierung in der Rezeptur. Inwieweit die gleichzeitig vorhandene Salicylsäure eine Isomerisierung von Betamethason-17-valerat begünstigt, wird kontrovers diskutiert.

Salicylsäure

Extern angewendet wirkt Salicylsäure konzentrationsabhängig antiseptisch, bakteriostatisch, antimykotisch, keratoplastisch und keratolytisch. In höheren Dosierungen wurde sie früher auch als Antirheumatikum eingesetzt. Viele Verordner schreiben ihr penetrationsfördernde Eigenschaften für extern angewendete Glucocorticoide zu, dies wurde aber schon vor längerer Zeit in Studien von Gloor und Lindemann [4] widerlegt. Die Wirkung von Salicylsäure ist stark pH-abhängig, optimal bei pH ≤ 2,4.

Basiscreme DAC

Die Basiscreme DAC nimmt als ambiphile Creme eine Zwischenstellung zwischen hydrophilen oder lipophilen Cremes ein (siehe auch Folge 3 dieser Serie, DAZ 2010; Nr. 38 S. 54). Es existieren weder eine disperse innere noch eine kohärente äußere Phase. Sie enthält etwas mehr Fett (33%) als "normale" hydrophile bzw. O/W-Cremes, ist aber nicht so fett wie lipophile bzw. W/O-Cremes. Manchmal wird sie auch als "überfette Creme" bezeichnet. Der Wassergehalt beträgt 40 Prozent. Bei Zufuhr von Wasser entsteht in allmählichen Übergängen aus der ambiphilen Creme eine hydrophile bzw. O/W-Creme, bei noch mehr Wasser (maximal 80%) eine hydrophile bzw. O/W-Lotion. Fügt man dagegen Fette/Öle (maximal 20%) hinzu, resultiert aus der ambiphilen Creme ebenfalls in Übergängen eine lipophile bzw. W/O-Creme. In ihrem Originalzustand ist sie indiziert bei einer normalen bis leicht trockenen Haut und bei Vorliegen eines subakuten bis leicht chronischen Krankheitszustandes der Haut.

Optimierung mit alternativem Corticoid

Da die pH-Stabilitätsoptima von wenigstens zwei Wirkstoffen unvereinbar weit auseinander liegen, müssten idealerweise zwei oder drei getrennte Zubereitungen hergestellt und jeweils in großem zeitlichen Abstand aufgetragen werden, doch dies dürfte kaum akzeptiert werden. Offenbar wollte der Verordner antiphlogistische, antiseptische und keratoplastische Wirkungen miteinander verbinden. Für die ersten beiden Aspekte sollten nur Wirkstoffe ausgewählt werden, deren Stabilitätsoptima nahe beieinander liegen (siehe Tabelle 05 in DAZ.online). Dies erfüllen das Glucocorticoid Triamcinolonacetonid (Stabilitätsoptimum pH 6,5-7), das allerdings nur zur Gruppe der mittelstark wirksamen Glucocorticoide (Klasse II) zählt, und das Antiseptikum Chlorhexidindigluconat. Der erste Optimierungsvorschlag ist daher die im NRF standardisierte "Hydrophile Triamcinolonacetonid-Creme 0,025%/0,05%/0,1% mit Chlorhexidindigluconat 1%" (NRF 11.136., Aufbrauchfrist: 1 Jahr [Tube]).

Optimierung mit Betamethason

Möchte der Verordner jedoch beim stark wirksamen Betamethason-17-valerat bleiben, bietet sich Triclosan als Antiseptikum mit seinem ähnlichem pH-Stabilitätsoptimum bei pH 5 an (siehe Tabelle 05 in DAZ.online). Dies harmoniert weitgehend mit dem Citrat-Puffer, der pH 4,2 einstellt.

Als keratolytische Komponente bietet sich Harnstoff in höheren Dosierungen als Austauschpartner für Salicylsäure an. Er wirkt zudem im Zusammenhang mit externen Glucocorticoiden als Enhancer [5]. Harnstoff ist in wässrigen Zubereitungen instabil und muss daher vor Zersetzung geschützt werden [6]. Dafür wird im NRF ein Lactat-Puffer eingesetzt (Milchsäure 1%, 50-prozentige Natriumlactat-Lösung 4%, jeweils bezogen auf die Gesamtmenge der Rezeptur), der ebenfalls pH 4,2 wie der Citrat-Puffer besitzt. So lässt sich hier mit nur einem Puffer die Stabilität von zwei Wirkstoffen gewährleisten.

Doch besteht eine Inkompatibilität zwischen Triclosan und der Basiscreme DAC. Letztere enthält einen Macrogol-haltigen Emulgator, der wegen seiner Polyethylenglykol-Struktur mit phenolischen Stoffen wie Triclosan interagiert. Dabei kommt es zu einer semipolaren Bindung zwischen dem Wasserstoffatom der phenolischen OH-Gruppe und dem Sauerstoff in der Polyethylenoxid-Kette des Emulgators. Damit verlieren Triclosan seine Wirkung und der Emulgator seine Funktion. Die resultierende galenische Inhomogenität gibt sich jedoch nicht sofort zu erkennen, sondern sie wird gemäß Erfahrungen des NRF-Labors erst nach vier Monaten für das bloße Auge sichtbar. Bei Verdünnung mit Wasser zeigt sich die Inhomogenität der Grundlage sofort.

Als alternative Grundlage kommen anionische, hydrophile Cremes bzw. O/W-Cremes in Betracht. So wird in der NRF-Vorschrift "Hydrophile Triclosan-Creme 1%/2%" (NRF 11.135.) die "Anionische hydrophile Creme SR DAC" (NRF S. 27) eingesetzt. Da diese den anionischen Komplex-Emulgator "Emulgierender Cetylstearylalkohol (Typ A) Ph. Eur." benutzt, entfällt die Interaktion mit Triclosan. Damit ergibt sich folgende zweite Optimierungsmöglichkeit:

Mögliche Gründe für Irritationen

Obwohl die ursprüngliche Rezeptur wenig plausibel ist und Inkompatibilitäten aufweist, ist die Erklärung für die Rötungen der Haut der Patientin nicht offensichtlich. Folgende Ursachen erscheinen theoretisch denkbar und müssten überprüft werden:

• Reaktion zwischen Chlorhexidindigluconat und Salicylsäure: Eventuelle Reaktionsprodukte müssten auf ihre irritative Potenz überprüft werden.

• Überempfindlichkeit gegenüber Salicylsäure: Die geringe Dosis dürfte kaum ausreichen, um Reizerscheinungen auszulösen.

• Isomerisierung des Betamethason-17-valerats zu Betamethason-21-valerat im Sauren: Das Isomerisierungsprodukt besitzt eine viel schwächere und, soweit bekannt, keine reizende Wirkung auf der Haut.

• Überempfindlichkeit gegenüber Propylenglycol in der Basiscreme DAC: Da der Einsatz von Propylenglycol als Konservierungsmittel sehr zugenommen hat, ist eine Sensibilisierung nicht ganz auszuschließen.

• Allergie gegen einen Inhaltsstoff: Sogar eine Allergie gegenüber Glucocorticoiden ist möglich.

Chemische Artefakte erscheinen damit als Auslöser unwahrscheinlich. Weiterhin verbleibt die Möglichkeit einer zu geringen oder ausbleibenden Wirksamkeit des Chlorhexidindigluconats oder des Betamethason-17-valerats. Die Wirkung von Steroiden kann durch Tachyphylaxie nachlassen. Außerdem darf ein externes Glucocorticoid ebenso wie ein systemisch angewendetes Glucocorticoid nicht abrupt abgesetzt werden, da dies zu einem Rebound-Effekt, d.h. zu einem Wiederaufflammen der ursprünglichen Symptome, führen kann.

Rechtsfolgen für die Apotheke

Auch wenn es in dem hier geschilderten Fall nicht mehr möglich sein wird, die Ursache für die Reizung zweifelsfrei zu ermitteln, macht das Beispiel deutlich, dass auch eine mangelhafte Qualität der Rezeptur dafür verantwortlich gewesen sein könnte. Dann hätte der für die Herstellung verantwortliche Apotheker nachweisen müssen, dass die Qualität der Rezeptur von ihm überprüft worden ist. Angesichts der aufgeführten Kritik an der Rezeptur dürfte dies nicht leicht fallen.

So bleibt festzuhalten, dass die Qualität jeder Rezeptur – auch bei Konzeptionsfehlern – unteilbar ist und nicht auf den Arzt abgewälzt werden kann.

Autor:
Dr. rer. nat. Gerd Wolf, Fachapotheker für Offizinpharmazie, Robert-KochApotheke,
Fauviller Ring 1, 53501 Grafschaft-Ringen, Fax (0 26 41) 75 76 20,
E-Mail: robert-koch-apotheke@pharma-online.de