Arzneimittel – Mikronährstoffe

Bisphosphonate und Vitamin D3

Bisphosphonate zählen zu den am häufigsten verordneten Arzneimitteln in der Osteoporosetherapie. Darüber hinaus werden Bisphosphonate erfolgreich bei Morbus Paget, Knochenmetastasen solider Tumoren, multiplem Myelom und der Tumor-induzierten Hyperkalzämie eingesetzt. Ihre Wirksamkeit hängt von einer optimalen Versorgung mit Vitamin D ab. Bei vielen Patienten ist der Vitamin-D-Status zu niedrig, selbst wenn sie Kombinationspräparate von Bisphosphonaten mit Vitamin D einnehmen.

Bisphosphonate können in zwei Gruppen eingeteilt werden:

die stickstofffreien Nicht-Aminobisphosphonate Etidronat und Clodronat und
die sehr potenten basisch substituierten Aminobisphosphonate Alendronat, Ibandronat, Risedronat und Zoledronat.

Wirkmechanismus der Bisphosphonate

Der Wirkmechanismus der Bisphosphonate beruht überwiegend auf der Hemmung der Knochenresorption durch die Osteoklasten. Unabhängig vom Applikationsweg (oral, i.v.) lagern sich Bisphosphonate an der Knochenoberfläche an. Sie werden hier von Osteoklasten mittels Endozytose aufgenommen, weshalb ihre Aufnahme in Regionen mit gesteigertem Knochenumsatz besonders hoch ist. Zu den weiteren Zelltypen, die Bisphosphonate über Endozytose internalisieren können, zählen Osteoblasten, Epithel- und Endothelzellen, Monozyten sowie Tumorzellen wie Myelom- und Prostatakarzinomzellen [1].

Die Nicht-Aminobisphosphonate können aufgrund ihrer strukturellen Ähnlichkeit mit Pyrophosphat (über das Enzym Typ-II-Aminoacyl-t-RNA-Synthase) in die Phosphatkette ATP-haltiger Metaboliten eingebaut werden. Die entstehenden ATP-Analoga sind für die Osteoklasten toxisch, hemmen ATP-abhängige Enzyme und induzieren eine Apoptose.

Die basisch substituierten Aminobisphosphonate werden nicht zu ATP-Analoga metabolisiert. Ihr wesentlicher Wirkmechanismus beruht anscheinend auf der kompetitiven Hemmung des Enzyms Farnesyl-Pyrophosphat-Synthase (FPPS), eines Schlüsselenzyms des Mevalonsäurewegs.

Dies führt zur intrazellulären Akkumulation von Isopentenyl-diphosphat (IPP) und zur Hemmung der Prenylierung niedermolekularer GTP-bindender Proteine (durch GTPasen) in den Osteoklasten. Auch dieser Mechanismus führt letztlich zur Apoptose der Osteoklasten [1, 2].

Vitamin D₃ steigert die Calciumresorption

Das Vitamin-D-Hormon (Calcitriol) steigert im Duodenum und Jejunum die Calciumresorption und induziert in den Nierentubuli die Rückresorption des Knochenminerals. In Abhängigkeit von den Calciumblutspiegeln fördert Calcitriol im Knochen entweder die Mineralisierung der Knochenmatrix oder die Mobilisierung von Calcium. Bei einem ausreichenden Calciumangebot und niedrigen Parathormonspiegeln überwiegt die Knochenmineralisation. Bei diesem von den Osteoblasten vermittelten Prozess induziert Calcitriol die Biosynthese verschiedener an der Mineralisation beteiligter Proteine (z. B. Osteopontin, Osteocalcin). Fallen dagegen die Calciumspiegel im Blut ab, aktiviert Calcitriol zusammen mit Parathormon die Auslagerung von Calcium aus dem Skelettsystem [3].

Vitamin D₃ supprimiert die Parathormonausschüttung und damit die Knochenresorption durch die Osteoklasten. Zudem unterstützt es den Muskelstoffwechsel (Muskelkraft und ‑funktion) und reduziert dadurch die Sturz- und Frakturrate.

Vitamin-D-Mangel weit verbreitet

Zahlreiche Studien zeigen, dass ein Vitamin-D-Mangel in Europa weit verbreitet ist. So gibt eine Untersuchung an 8532 postmenopausalen Frauen die Prävalenz einer unzureichenden Versorgung mit Vitamin D (Calcidiol < 80 nmol/l) mit 79,6% an [4].

Eine andere Untersuchung kam zu dem Ergebnis, dass der Ausgleich eines Vitamin-D-Mangels (hier: Calcidiol < 20 ng/ml bzw. 50 nmol/l) generell mit einer Verminderung von proximalen Femurfrakturen (Oberschenkelhalsbrüchen) bei Frauen und Männern assoziiert ist [5].

Vitamin D₃ verbessert Wirkung der Bisphosphonate

Vitamin D₃ verbessert die Wirkung der Bisphosphonate auf das Knochenwachstum; die Normalisierung des Vitamin-D-Status (Calcidiol im Serum: 80 – 160 nmol/l) kann möglicherweise auch die Nebenwirkungen der Bisphosphonate (z. B. Bisphosphonat-assoziierte atypische Frakturen und Kiefernekrosen) verringern.

In einer Studie an 112 Frauen unter Bisphosphonattherapie wurde der Einfluss des Vitamin-D-Status auf die Parathormonspiegel und die Wirksamkeit der Bisphosphonate untersucht. Dabei hatten Frauen mit einem hohen 25-OH-Vitamin-D₃ -Spiegel (> 70 nmol/l) signifikant niedrigere Parathormonspiegel (41,2 ng/l). Niedrige PTH-Spiegel (≤ 41 ng/ml) waren mit einer besseren Ansprechrate auf die Therapie mit Bisphosphonaten und mit einer signifikant höheren Knochendichte im Bereich der Hüfte verbunden (2,5% vs. – 0,2%; p = 0,04) [6].

In einer weiteren Studie an 1515 Frauen mit postmenopausaler Osteoporose unter der Therapie mit Alendronat, Risedronat und Raloxifen wurde nachgewiesen, dass die Patientinnen signifikant schlechtere Therapieergebnisse (bzgl. Veränderung der Knochendichte) zeigen, wenn initial sehr niedrige 25-OH-Vitamin-D₃ -Spiegel (Calcidiol < 50 nmol/l bzw. 20 ng/ml) vorliegen. Die Risikorate (adjusted Odds Ratio) für Frakturen in der Gruppe mit Vitamin-D-Mangel im Vergleich zur Gruppe mit normalem Vitamin-D-Status (hier: Calcidiol > 50 nmol/l bzw. 20 ng/ml) war 1,77 (95%-Konfidenzintervall 1,20 – 2,59; p = 0,004) [7, 8].

"Adäquate" Calcidiol-Spiegel in der Diskussion

Unter der Therapie mit Bisphosphonaten sollte der Vitamin-D-Status ein- bis zweimal jährlich kontrolliert und gegebenenfalls durch Supplementierung von Vitamin D₃ (z. B. 2000 – 4000 I.E. /d, 20.000 I.E./Woche oder 80.000 – 120.000 I.E./Monat, p.o.) kompensiert werden.

Derzeit gelten Calcidiol-Spiegel von 80 bis 160 nmol/l (32 bis 64 ng/ml) als adäquat. Für eine optimale Knochengesundheit und zur Vermeidung eines sekundären Hyperparathyreoidismus halten aber viele Experten mittlerweile einen Calcidiol-Spiegel von 100 bis 200 nmol/l (40 – 80 ng/ml) für erforderlich [9, 14].

Vitamin-D-haltige Kombinationspräparate

Die in Deutschland in der Osteoporosetherapie eingesetzten Kombinationen von Bisphosphonaten mit Vitamin D (z. B. 70 mg Alendronat + 2800 I.E. Vitamin D₃ bzw. 70 mg Alendronat + 5600 I.E. Vitamin D₃ , empfohlene Dosierung 1× wöchentlich) sind im Hinblick auf einen adäquaten Vitamin-D-Status (Calcidiol > 80 nmol/l bzw. 32 ng/ml) deutlich unterdosiert. Rechnet man die Wochendosis auf die Tagesdosis um, so werden täglich nur 400 I.E. bzw. 800 I.E. zugeführt. Für einen Calcidiol-Spiegel von mindestens 80 nmol/l müssen aber 2000 bis 4000 I.E. Vitamin D₃ täglich zugeführt werden [10].

Zufuhrempfehlungen umstritten

Die derzeitigen Empfehlungen für eine Vitamin-D-Zufuhr von täglich 200 bis 400 I.E. seitens der Deutschen Gesellschaft für Ernährung (DGE) sind absolut unzureichend und ignorieren die zahlreichen wissenschaftlichen Ergebnisse der vergangenen Jahre [15]. Auch die neuen Vitamin-D-Zufuhrempfehlungen des US Institute of Medicine (IOM) sind mit 600 bis 800 I.E./d unter präventivmedizinischen Aspekten viel zu niedrig. Immerhin hat das IOM die UL-Werte (Tolerable Upper Intake Level) für Erwachsene von 2000 auf 4000 I.E./d und bei Kindern von 1000 auf 3000 I.E./d angehoben [16].

In Deutschland hat lediglich der Dachverband Osteologie (DVO) in seiner Osteoporose-Leitlinie 2009 die Empfehlungen der basistherapeutischen Vitamin-D-Gabe auf 800 bis 2000 I.E./d erhöht [17].

Nebenwirkungen der Bisphosphonate vermeiden

Zu den häufigen Nebenwirkungen der Bisphosphonate zählen Akute-Phase-Reaktionen (z. B. grippeartige Symptome wie Abgeschlagenheit, Muskel-, und Knochenschmerzen), gastrointestinale Störungen (z. B. Schleimhautentzündungen, Durchfälle, Blähungen), nephrotoxische Komplikationen (z. B. Schäden am Tubulusapparat) und Osteonekrosen der Kieferknochen.

Fazit

Die Osteoporosetherapie mit Bisphosphonaten kann bei einem Vitamin-D- und Calcium-Mangel zu

einer Hypomagnesiämie und Hypokalzämie bis hin zur Tetanie,
schweren Störungen der Knochenmineralisierung sowie
sekundärem Hyperparathyreoidismus

führen [11 – 13]. Diese Nebenwirkungen können durch eine adäquate Supplementierung von Vitamin D und Calcium vermieden werden.

Übrigens gibt es erste Hinweise darauf, dass neben Vitamin D₃ auch Vitamin K einen günstigen Einfluss auf die pharmakotherapeutische Wirkung der Bisphosphonate hat.

Literatur

[1] Roelofs AJ, et al. Molecular mechanisms of action of bisphosphonates: current status. Clin Cancer Res 2006;12:6222s – 6230s.

[2] Weinstein RS, et al. Giant osteoclast formation and long-term oral bisphosphonate therapy. N Engl J Med 2009;360:53 – 62.

[3] Gröber U. Mikronährstoffe. Metabolic Tuning – Prävention – Therapie. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2011.

[4] Bruyere O, et al. Prevalence of vitamin D inadequacy in European postmenopausal women. Curr Med Res Opin 2007;23(8):1939 – 1944.

[5] Geller JR, et al. Increase in bone mass after correction of vitamin D insufficiency in bisphosphonate-treated patients. Endocr Prac 2008; 14(3):293 – 297.

[6] Deane A, et al. The impact of vitamin D status on changes in bone mineral density during treatment with bisphosphonates and after discontinuation following long-term use in post-menopausal osteoporosis. BMC Musculoskelet Disord 2007;8:3.

[7] Bruyere O, Reginster JY. Vitamin D status and response to antiosteoporotic therapy. Womens Health 2008; 4(5):445 – 447.

[8] Adami S, et al. Vitamin D status and response to treatment in post-menopausal osteoporosis. Osteoporos Int 2009;20(2):239 – 244.

[9] Hollis BW. Circulating 25-hydroxyvitamin D levels indicative of vitamin D sufficiency: implications for establishing a new effective dietary intake recommendation for vitamin D. J Nutr 2005;135(2):317 – 322.[10] Vieth R. Vitamin D supplementation, 25-hydroxyvitamin D concentrations, and safety. Am J Clin Nutr 1999;69(5):842 – 856.

[11] Chennuru S, et al. Risk factors for symptomatic hypocalcemia complicating treatment with zoledronic acid. Intern Med J 2008;38:635 – 637.

[12] Schussheim DH, et al. Hypocalcemia associated with alendronate. Ann Intern Med 1999;130:329.

[13] Maalouf NM, et al. Bisphosphonate-induced hypocalcemia: report of 3 cases and review of literature. Endocr Pract 2006;12:48 – 53.

[14] Gómez-Alonso C, et al. Vitamin D status and secondary hyperparathyroidism: the importance of 25-hydroxyvitamin D cut-off levels. Kidney Int Suppl 2003;85:S44 – 48.

[15] DACH. Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. 1. Aufl., 3. korrigierter Nachdruck, Frankfurt 2008.

[16] IOM. Dietary Reference Intakes for Calcium and Vitamin D, 2010; http://books.nap.edu/openbook.php?record_id=13050.

[17] DVO-Leitlinie 2009 zur Prophylaxe, Diagnostik und Therapie der Osteoporose bei Erwachsenen. Osteologie 2009;18:304 – 328; www.dv-osteologie.org.

Autor
Uwe Gröber
Akademie & Zentrum für Mikronährstoffmedizin,
Zweigertstraße 55, 45130 Essen
www.mikronaehrstoff.de

Uwe Gröber
**Mikronährstoffe**

Metabolic Tuning – Prävention – Therapie

3. Auflage. 624 S., 27 farb. Abb., 134 Tab. Flex. 36,– Euro
*Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2011*
*ISBN 978-3-8047-2615-4*

Literaturtipp

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