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Flotierende Arzneiformen

Wie Tabletten schwimmen lernen

Ursprünglich waren alle oral verabreichten Arzneimittel einfache Zubereitungen, die den Wirkstoff unkontrolliert und mehr oder weniger schnell freisetzen. Erst in den vergangenen Jahrzehnten wurden hochspezialisierte Darreichungsformen mit gezielter oder retardierter Wirkstofffreigabe entwickelt. Bei Wirkstoffen, die im alkalischen Milieu schlecht löslich sind, bevorzugt im Magen wirken sollen oder ein enges Resorptionsfenster besitzen, reichen jedoch die üblichen Retardierungsmechanismen für eine optimale Pharmakotherapie häufig nicht aus. Für diese Substanzen stehen nun innovative Alternativen zur Ver fügung: die gastroretentiven Darreichungsformen.

Liebe Leserinnen, liebe Leser,

die Rubrik UniDAZ richtet sich insbesondere, aber keineswegs ausschließlich, an den pharmazeutischen Nachwuchs, also an Studierende, Pharmazeuten im Praktikum und junge Apothekerinnen und Apotheker. UniDAZ will pharmazeutisches Grundlagenwissen vermitteln bzw. auffrischen oder an Beispielen die Anwendung pharmazeutischen Wissens in der Forschung zeigen. Dabei hoffen wir, dass diese Beiträge für Sie nicht nur fachlich interessant sind, sondern Ihnen auch bei der Examensvorbereitung nützen. Nicht zuletzt deshalb widmet die Rubrik UniDAZ jedem Prüfungsfach des zweiten Staatsexamens einen Beitrag pro Semester.

Der Beitrag "Flotierende Arzneiformen" behandelt ein Thema der Pharmazeutischen Technologie und ist bereits der vierte Beitrag der Rubrik UniDAZ. Von Oktober bis Dezember 2011 erschienen:

Klinische Pharmazie: Geriatrie ist ein "Muss" – bald ist jeder Dritte über 65!
DAZ Nr. 40, S. 106 – 113.
Pharmazeutische Biologie: Pflanzliche Wirkstoffe.
DAZ Nr. 45, S. 110 – 117 und Nr. 46, S. 103 – 107.
Pharmakologie: Braunes Fettgewebe – physiologische Funktion und Relevanz.
DAZ Nr. 49, S. 88 – 94.

Im Februar folgt ein fünfter Beitrag zur Pharmazeutischen Chemie, und im April beginnt der Zyklus aufs Neue.

Zur "Marke" UniDAZ gehören auch das Magazin, das zu Beginn jedes Semesters an den pharmazeutischen Instituten verteilt wird, und die Website www.unidaz.de, auf der Sie die Beiträge des Maga zins nachlesen und kommentieren können. Bei den Hochschulporträts und den Blogs können Sie sogar selbst als Autor tätig werden. Wir wünschen Ihnen viel Vergnügen beim Lesen und eventuell auch beim Schreiben.

Ihre UniDAZ-Redaktion

Als gastroretentive Darreichungs formen (GRDFs) bezeichnet man Retardarzneiformen, die mehrere Stunden im Magen verweilen und dabei den Wirkstoff freisetzen. So verbessert sich die Bioverfügbarkeit von Arzneistof fen, die sich im Darm wegen der höheren pH-Werte nur schlecht lösen, und zugleich verringert sich die Menge des ungenutzt ausgeschiedenen Arzneistoffs. GRDFs bieten die Möglichkeit, das Dosierungsintervall bestimm ter Arzneistoffe zu verlängern (z. B. nur einmal statt zweimal täglich) und damit die Compliance oder Adhärenz (Therapietreue) der Patienten zu steigern.

Außerdem steigern GRDFs die Wirksamkeit von Arzneimitteln, die zur lokalen Therapie des Magens bestimmt sind, denn sie gewährleisten eine dauerhafte, lokale Wirkstofffreisetzung, die zu hohen Wirkstoffkonzentrationen in der Magenschleimhaut führt. Der verringerte Wirkstoffbedarf könnte bei bestimmten Indikationen zudem die Therapiekosten senken.

Angesichts dieser therapeu tischen und wirtschaftlichen Vorteile erscheint es kaum verwunderlich, dass in den letzten Jahren zahlreiche GRDFs ent wickelt wurden. Um die Funktionsweise der GRDFs besser zu verstehen, ist es wichtig, die Grundlagen der Magenentleerung sowie verschiedene physiologische und galenische Parameter, die die Magenentleerung beeinflussen, zu kennen.

unidaz_01.eps — Abb. 1: Phasen der Motilität des nüchternen Magens (migrierender myo elektrischer Komplex, MMC). Die Zeitdauer der einzelnen Phasen kann interindividuell stark schwanken. Die Aktivität geht von einem zwischen Corpus und Fundus liegenden Schrittmacher aus (nach [4]).

Physiologische Grundlagen der Magenentleerung

Aus anatomischer Sicht lässt sich der Magen in drei Bereiche einteilen: Fundus, Corpus und Antrum (pyloricum) (Abb. 1). Der proximale Bereich, bestehend aus Fundus und Corpus, dient als Reservoir für unverdautes Material, wohingegen das Antrum hauptsächlich der Durch mischung des Speisebreies dient und diesen wie eine Art Pumpe zum Pylorus und damit letztlich in den Darm weitertransportiert [1]. Die Motilitätsmuster des Antrums hängen davon ab, ob der Magen leer (nüchtern) ist oder Speisen enthält. Während des nüchternen Zustandes durch laufen myoelektrische Impulse den Magen und Darm im Abstand von zwei bis drei Stunden [2]. Dieser interdigestive myo elektrische Zyklus oder migrierende myoelektrische Komplex (MMC) lässt sich in drei Phasen einteilen:

Phase I dauert etwa 45 bis 60 Minuten und kennzeichnet eine Zeit motorischer Ruhe mit nur wenigen Kontrak tionen.
Phase II dauert etwa 30 Minuten. Sie ist durch intermittierende Aktionspotenziale und Kontraktionen charakterisiert, wobei Intensität und Frequenz mit zunehmender Dauer dieser Phase sukzessive zunehmen.
Phase III umfasst einen kurzen Zeitraum (etwa 5 bis 15 min) intensiver, gleichmäßiger Kontraktionen, die das gesamte unverdaute Material aus dem Magen in den Dünndarm abtransportieren [3].

Danach klingt die Aktivität wieder ab. Diese wenige Minuten dauernde Abklingphase wird gelegentlich auch als Phase IV des MMC bezeichnet.

Nach der Einnahme einer gemischten Mahlzeit, wechselt das MMC zum digestiven Motilitäts muster, das aus kontinuierlichen Kontraktionen wie in Phase II des MMC besteht. Diese Kontraktionen zerkleinern die Nahrungspartikel (auf weniger als 1 mm). Die Phase III des MMC tritt verzögert ein, und der Magen wird langsamer entleert [5].

Physiologische Einflussgrößen der gastralen Retention

Die Magenverweildauer einer oralen Darreichungsform wird durch verschiedene Faktoren beeinflusst. Beispielsweise muss der Durchmesser der Nahrungspartikel im Bereich von 1 bis 2 mm liegen, um durch den Pylorus in den Dünndarm zu gelangen [3]. Im nicht nüchternen Zustand hängt die Magenentleerungsrate hauptsächlich von der Viskosität, dem Volumen und dem Brennwert der Mahlzeit ab. Steigender Kaloriengehalt oder eine Zunahme der Azidität verlangsamen die Magenentleerung. Dabei macht es keinen Unterschied ob die Nahrung protein-, fett- oder kohlenhydratreich ist, solange der Brennwert gleich ist. Biologische Faktoren wie Body Mass Index (BMI), Geschlecht, Körperlage (aufrecht oder liegend) und eventuelle Krankheiten (Diabetes, Morbus Crohn etc.) beeinflussen die Magenentleerung ebenfalls. Bei älteren Personen und bei Frauen ist die Magenentleerung (in der Regel) verlangsamt. Durch Stress wird die Magenentleerungsrate erhöht, durch Depressionen hingegen verlangsamt [6]. Das Ruhevolumen des Magens beträgt 25 bis 50 ml. Die zugeführte Flüssigkeitsmenge beeinflusst die Magenentleerungszeit sowie den pH-Wert des Mageninhalts. Größere Flüssigkeitsvolumina beschleunigen die Entleerung. Während der pH-Wert des Mageninhalts im nüchternen Zustand etwa 1,5 bis 2 beträgt, liegt er im nicht nüchternen Zustand zwischen 2 und 6. Wird etwa eine große Menge Wasser eingenommen, kann der pH-Wert des Mageninhalts aufgrund des Verdünnungseffektes sogar auf 6 bis 9 ansteigen [7].

Mittels radioaktiver Markierung konnte gezeigt werden, dass sich die Magenentleerungszeiten von Flüssigkeiten, verdaulichen und unverdaulichen Feststoffen unterscheiden. Wenn Flüssigkeiten oder verdauliche Feststoffe im Magen vorliegen, kontrahiert dieser etwa drei- bis viermal pro Minute, wodurch der Mageninhalt durch den teilweise ge öffneten Pylorus abtransportiert wird. Unverdauliche Feststoffe, die größer sind als die Öffnung des Pylorus, bleiben zunächst im Magen zurück und lösen mehrere Phasen myoelektrischer Aktivität aus, bevor der Pylorus sich schließlich weiter öffnet und den Austritt ermöglicht. Studien haben gezeigt, dass die Magenverweilzeit (gastric residence time, GRT) im nicht nüchternen Zustand signifikant zunehmen kann, da der MMC verzögert ist [8].

Galenische Einflussgrößen der gastralen Retention

Neben den genannten physiologischen Einflüssen gibt es auch zahlreiche galenische Parameter, die die Magenverweildauer mitbestimmen. Beispielsweise werden bei Multi-Unit-Formulierungen (z. B. Pellets) im Vergleich zu Single-Unit-Formulierungen, die dem "Alles-oder-Nichts-Prinzip" unterliegen, zuverlässigere und besser reproduzierbare Magenentleerungsmuster erreicht [9]. Auch die Geometrie verschiedener Arzneiformen hat Auswirkungen auf deren Magen verweilzeit: Tetraedrische und ringförmige Darreichungsfor men werden länger im Magen retiniert als andere [10].

Die Magenverweilzeit im nicht nüchternen Zustand eingenommener Tabletten hängt auch von deren Größe ab. Kleine Tabletten verlassen den Magen noch während der Verdauungsphase, während große Tabletten erst durch die starken Kontraktionen während des MMC den Pylorus passieren. Die Dichte der Darreichungsform beeinflusst die Zeit der Magenpassage ebenfalls: Arzneiformen, die auf dem Magensaft schwimmen und auf diese Weise vom Pylorus ferngehalten werden, bleiben länger im Magen als Arzneiformen mit höherer Dichte, die im Antrum liegen und durch peristaltische Wellen weitertransportiert werden [11].

unidaz_02.eps — Abb. 2: Galenische Konzepte zur Realisierung gastroretentiver Arzneiformen.

Konzepte zur Gastroretention

Ausgehend von den oben beschriebenen Mechanismen der Magenentleerung, wurden verschiedene galenische Konzepte entwickelt, um eine Gastroretention oraler Darreichungsformen zu erreichen (Abb. 2).

•Koadministration [12, 13]

Eine Verlängerung der Magenverweildauer durch die gleichzeitige Gabe (Koadministration) von Wirkstoffen, die die Magenentleerung hemmen, ist zwar grundsätzlich möglich, allerdings sehen Ärzte und Zulassungsbehörden dieses Konzept aufgrund seines fragwürdigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses eher kritisch.

•Bioadhäsion [14, 15]

Bioadhäsive Drug Delivery Systeme (BDDS) basieren auf der Einarbeitung von bioadhäsiven Polymeren (z. B. Polyacrylate, Lectine, Chitosan oder Carboxymethylcellulose = Carmellose), die an der Oberfläche der Magenschleimhaut anhaften und so eine resorptionsortspezifische Freigabe gewährleisten sollen. Diese gastrische Mukoadhäsion ist bei vielen hydrophilen und hydrogelbildenden Polymeren jedoch nur von kurzer Dauer, denn sie ist nicht stark genug, um den intensiven Muskelbewegungen der Magenwand standzuhalten [4]. Ferner wird sie auch durch den permanent produzierten Schleim beeinträchtigt. Daher kommen BDDS allenfalls in Kombination mit anderen gastroretentiven Mechanismen infrage.

•Sedimentation [16, 17]

Sehr kleine Pellets mit einer Dichte von etwa 3 g/ml lagern sich im tiefstgelegenen Teil des Magens (bei aufrechter Körperhaltung im Antrum) auf der Mukosa ab, d. h. sie sedimentieren. In den Falten der Magenwand halten sie der Magenperistaltik stand, sodass die Transitzeit durch den Magen-Darm-Trakt je nach sonstigen physiologischen Rahmenbedingungen um 5,8 bis 25 Stunden verlängert wird [10]. Der Dichte kommt dabei vermutlich eine größere Bedeutung zu als dem Durchmesser, doch ist die Literatur in diesem Punkt widersprüchlich. Üblicherweise werden Bariumsulfat, Zinkoxid, Titandioxid oder Eisenpulver als Hilfsstoffe eingesetzt, um die Dichte der Pellets zu erhöhen [10]. Trotz einiger interessanter Studien ist aber auch dieses Formulierungsprinzip noch relativ weit von der Marktreife entfernt.

•Expansion [18, 19]

Die auch "plug-type systems" ("propfenartige Systeme") genannten expandierenden Arzneiformen werden durch die Aufnahme von Flüssigkeit im Magen so groß, dass sie den Pylorus nicht passieren können. Im nicht nüchternen Zustand tritt dieser Effekt bereits bei einem Durchmesser von 5 mm auf, im nüchternen Zustand sind hingegen Durchmesser von mindestens 15 bis 20 mm erforderlich. Die Arzneiform muss allerdings (insbesondere bei nüchterner Einnahme) sehr schnell expandieren, damit sie nicht schon vorher aus dem Magen entleert wird [4]. Jüngste Entwicklung auf diesem Gebiet sind super poröse Hydrogele, die sich bei Kontakt mit Wasser innerhalb weniger Sekunden auf das bis zu 100-Fache ihrer wasserfreien Form ausdehnen [20].

Falls es aber trotzdem vor der Expansion zu einer Magenentleerung kommt, muss sichergestellt sein, dass die Arzneiform nicht zu einem Darmverschluss führt. Idealerweise sollte die Darreichungsform deshalb im Darm zügig abgebaut werden. Aber auch bei erfolgreicher Gastroretention muss die Darreichungsform nach Beendigung der Wirkstofffreisetzung abgebaut werden, damit sie aus dem Magen verschwindet. Die Befürchtung, dass die expandierte Arzneiform den Pylorus verstopft und die normale physiologische Entleerung des Magens beeinträchtigt, hat sich aber in der Praxis nicht bewahrheitet [4]. Die Volumenzunahme expandierender Arzneiformen beruht auf Quellung und/oder Gasentwicklung und korreliert mit einer Abnahme der Dichte; in dieser Hinsicht ähneln sie den flotierenden Systemen.

•Flotation [21]

Die floating drug delivery systems (FDDS) sind die am intensivsten untersuchten und am weitesten entwickelten gastroretentiven Arzneiformen. Sie schwimmen aufgrund ihrer geringen Dichte [21] auf dem Mageninhalt und entgehen so einer frühen Magenentleerung. Dabei setzen sie den Wirkstoff mit der gewünschten Geschwindigkeit frei. Erst nach der Freisetzung verlässt der Arzneistoffträger den Magen. Für eine erfolgreiche Magenretention von flotierenden Systemen ist – neben ausreichend Mageninhalt, auf dem die Arzneiform schwimmen kann – der Auftrieb der Arzneiform entscheidend. Da sich der Auftrieb in vitro relativ einfach bestimmen lässt, können flotierende Systeme bereits im Labor optimiert werden. Es werden FDDS mit und ohne Gasbildung unterschieden [7].

unidaz_03.eps — Abb. 3: Aufbau und Funktionsprinzip eines floating drug delivery system (FDDS) (nach [7]).

Flotierende Arzneiformen mit Gasbildung

Gasbildende flotierende Arzneiformen bestehen aus quellbaren Polymeren wie etwa Methylcellulose oder Chitosan sowie verschiedenen Brausekomponenten, z. B. Natriumhydrogencarbonat und Wein- oder Citronensäure. Bei Kontakt mit dem Mageninhalt wird CO₂ freigesetzt, das in dem gequollenen Hydrokolloid festgehalten wird und so den Auftrieb verursacht. Ein Beispiel für eine solche Formulierung ist eine Arzneiform mit einem wirkstoffhaltigen Kern und zwei Überzügen (Abb. 3) [22]. Der innere Überzug enthält in zwei getrennten Schichten Natriumhydrogencarbonat und Weinsäure. Er ist von einer quellbaren Polymermembran umgeben, die Polyvinylacetat und gereinigten Schellack enthält. Wird das System bei 37 °C in eine Pufferlösung geworfen, sinkt es zunächst nach unten. Wenn die Lösung den äußeren Überzug permeiert hat und bei den Brausekomponenten angelangt ist, reagieren diese miteinander und setzten dabei CO₂ frei, das die Polymermembran aufbläht und die Dichte der Arzneiform auf weniger als 1,0 g/ml verringert. In-vitro-Studien zeigten, dass dieses System gute, von pH-Wert und Viskosität des Freisetzungsmediums unabhängige Schwimm eigenschaften aufweist und die Wirkstoffe aus dem Kern kon tinuierlich freisetzt [7, 22].

unidaz_04.eps — Abb. 4: Funktionsprinzip einer Dreischichttablette.
a: Ausgangskonfiguration. b und c: In Kontakt mit Flüssigkeit löst sich die eine der beiden äußeren Schichten (unten) schnell auf, während die mittlere Schicht quillt und die andere äußere Schicht (oben) Gas bildet und die Tablette flotieren lässt. d: Zuletzt wird die mittlere Schicht vollständig abgebaut (nach [7]).

Yang et al. [23] entwickelten eine Dreischichttablette (Abb. 4) für die Behandlung des Helicobacter pylori -assoziierten Ulkus (Wirkstoffe: Tetracyclin, Metronidazol und Bismutsalz). Tetracyclin und Metronidazol befinden sich in der mittleren Schicht und werden kontrolliert freigesetzt, während das Bismutsalz zur schnellen Freisetzung in eine der äußeren Schichten eingearbeitet wurde. Die Flotation wurde mithilfe einer gasbildenden Schicht aus Natriumhydrogencarbonat und Calciumcarbonat (im Verhältnis 1:2) sowie Polymeren erreicht. Eine In-vitro-Studie ergab, dass Tetracyclin und Metronidazol aus der flotierenden Tablette über 6 bis 8 Stunden kontinuierlich freigegeben werden; zudem konnten höhere lokale Wirkstoffspiegel erreicht werden, als bei konventionellen Darreichungsformen.

Choi et al. [24] entwickelten flotierende Alginatperlen und fanden, dass die Art und die Menge des Gasbildners (CaCO₃ bzw. NaHCO₃) einen ganz wesentlichen Effekt auf die Größe, Flotationseigenschaften, Porenstruktur, Morphologie, Frei setzungsrate und mechanische Widerstandsfähigkeit der flotierenden Alginatperlen haben. Calciumcarbonat setzt zwar weniger CO₂ frei als Natriumhydrogencarbonat, es bildet aber kleinere, widerstandfähigere Perlen, deren Freisetzungsraten sich besser steuern lassen.

unidaz_05.eps — Abb. 5: Funktionsprinzip eines FDDS mit einer Polymerblase, die durch eine leicht flüchtige Flüssigkeit aufgeblasen wird (vereinfacht nach [27]).

Die Alza Corporation ließ eine Arzneiform patentieren, die in einer Kapsel eine deformierbare Polymerblase enthält. Nach der Einnahme löst sich die Kapsel im Magen auf und setzt die Polymerblase frei (Abb. 5). Diese enthält eine Flüssigkeit, die bei Körpertemperatur leicht verdampft (Cyclopentan, Ether) und für den nötigen Auftrieb sorgt. Auf der Polymerblase befindet sich eine innere Kapsel (oder auch ein osmotisches System), die den Wirkstoff enthält und freigibt. Das System enthält ein bioabbaubares Ventil, das das entstandene Gas nach einer gewissen Zeit entweichen lässt; daraufhin sinkt das, was von dem System noch übrig geblieben ist, nach unten und verlässt den Magen auf natürlichem Wege [25, 26].

Eine andere Forschergruppe entwickelte flotierende Pellets auf Basis eines Ionenaustauscherharzes (Abb. 6) [28]. Die Pellets wurden mit Hydrogencarbonat beladen und darauf mit einer semipermeablen Membran überzogen, um eine spontane CO₂ -Freisetzung zu vermeiden. Wenn die Arzneiform mit dem Mageninhalt in Berührung kommt, findet ein Austausch von Chlorid- und Hydrogencarbonat-Ionen statt, was wiederum zur Freisetzung von CO₂ führt, das die Pellets nach oben treibt.

Das In-vivo-Verhalten von überzogenen und nicht überzogenen Pellets wurde an 12 gesunden Probanden mithilfe szintigrafischer Aufnahmen verglichen. Dabei zeigte sich, dass die Magenverweildauer der überzoge nen Arzneiform deutlich länger war (24 h) als die der nicht überzogenen Pellets (1 – 3 h) [7].

unidaz_06.eps — Abb. 6: CO₂ -Freisetzung aus HCO₃ ^– -beladenen Pellets nach Austausch durch Cl^– -Ionen (nach [7]).

Flotierende Arzneiformen ohne Gasbildung

Flotierende Arzneiformen ohne Gasbildung haben um den Kern mit dem Wirkstoff eine Schicht mit gelbildenden, quellbaren Hydrokolloiden, Polysacchariden und Polymeren wie Poly carbonat, Polyacrylat, Poly methacrylat oder Polystyrol.

Bei Kontakt mit dem Magensaft quillt die Schicht auf, wodurch die Dichte der Arzneiform unter 1 g/ml sinkt. Die gelartige Struk tur wirkt als Matrix und verzögert die Freigabe des Wirkstoffs vom Kern in den Magen.

Bulgarelli et al. [29] untersuchten Casein-Gelatine-Perlen, die mit der Emulsionsextraktionsmethode hergestellt wurden. Aufgrund seiner emulgierenden Eigenschaften ermöglicht Casein die Inkorporierung von Luftblasen und somit die Bildung von Hohlräumen in den Perlen, die dadurch Auftrieb erhalten. Zudem erhöht Casein die mögliche Wirkstoffbeladung sowohl in niedrig- als auch in hochporö sen Matrices, allerdings ist die Beladungseffektivität in hoch porösen Materialien geringer. Casein ist somit ein einfaches und preiswertes Material zur Herstellung kontrollierter Drug Delivery Systeme.

unidaz_07.eps — Abb. 7: Funktionsprinzip einer flotierenden Kapsel (nach [7]).

Sheth und Tossounian [27] entwickelten ein FDDS, das eine homogene Mischung aus Wirkstoff und Hydrokolloid in einer Kapsel enthält und dessen Dichte bei Kontakt mit der Magenflüssigkeit einen Wert < 1 annimmt und behält, bis es den gesamten Wirkstoff freigesetzt und sich aufgelöst hat (Abb. 7).

Das Prinzip der Flotation ist, wie erwähnt, das einzige Konzept, das derzeit in nennenswertem Umfang zur Gastroretention eingesetzt wird. Unter anderem gelangten die folgenden Produkte auf den Markt:

- Madopar^® HBS: L-Dopa-Benserazid-Kombination [30]
- Valrelease^®: Kapsel mit Diazepam [31]
- Topalkan^®: Al-Mg-Antacidum [32]
- Almagate Flot-Coat^®: Al-Mg-Antacidum [33]
- Liquid Gaviscon^®: flüssige Alginat-Zubereitung [34].

Qualitätsprüfung der FDDS

Qualitätsmerkmale, die zur Beurteilung flotierender Arzneiformen herangezogen werden können, sind die Flotationszeit, das Freisetzungsprofil, die Dichte, die Gleichförmigkeit von Masse und Gehalt sowie die Härte und Friabilität. Bei multipartikulären Drug Delivery Systemen werden zudem Partikelgrößenverteilung, Fließeigenschaften, Oberflächen morphologie und mechanische Eigenschaften untersucht.

Das Flotationsvermögen wird grundsätzlich bei 37 °C bestimmt und ergibt sich aus der Vektorsumme von Auftrieb F_A und Schwerkraft F_S, die in entgegengesetzte Richtungen auf den Körper wirken [11]:

F = F_A – F_S = (ρ_F – ρ_D) g V_D (1)

F = resultierende vertikale Kraft, ρ_F = Dichte des Fluids, ρ_D = Dichte der Darreichungsform,
g = Erdbeschleunigung, V_D = Volumen der Darreichungsform

unidaz_08.eps — Abb. 8: Typischer Verlauf einer Flotationskinetik (nach [35]).

Je größer die resultierende Kraft F, desto besser sind die Flotations eigenschaften des Objektes. Der zeitliche Verlauf des Flotationsverhaltens kann in vitro kontinuierlich beobachtet werden [35, 36]: Eine Kapsel wird in ein Metallkörbchen eingesetzt und dann in künstlichen Darmsaft eingetaucht. Trägt man den Auftrieb gegen die Zeit auf, so erhält man eine Kurve, die durch die vier Parameter F_max, t_max, F_r, und AUC charakterisiert wird (Abb. 8).

Der zeitliche Verlauf von F spiegelt die Bedeutung der beiden Parameter ρ_D und V_D in Gleichung (1) wider. Während der Messung des Auftriebs vergrößert sich einerseits das Volumen der Darreichungsform aufgrund der Quellung der Polymere, wodurch die Dichte abnimmt, andererseits nimmt die Dichte zugleich aufgrund der Flüssigkeitsaufnahme zu. Die schnelle Zunahme des Volumens führt zunächst zu einem Anstieg von F bis zu einem Maximum (F_max) und schließlich durch weitere Flüssigkeitsaufnahme zu einem Gleichgewichts wert (F_r).

Die Oberflächenmorphologie flotierender Systeme kann mittels Rasterelektronenmikroskopie untersucht werden und physikalische Eigenschaften erklären. Die Porosität flotierender Systeme wurde beispielsweise mithilfe der Quecksilberporosimetrie bestimmt [29]. Bei diesem Verfahren wird Quecksilber in das zu untersuchende Material gepresst, wobei eine umgekehrt proportionale Beziehung zwischen angelegtem Druck p und Porengröße besteht, die sich mit der Washburn-Gleichung (2) errechnen lässt:

d = – σ cos θ · p ^{– 1} (2)

d = Porendurchmesser, σ = Grenzflächenspannung zwischen Quecksilber und Luft
(meist 484 mN/m), θ = Benetzungswinkel (meist 141°)

Die Magenverweildauer flotieren der Arzneiformen kann in vivo mittels Röntgenaufnahmen oder Gammaszintigrafie bestimmt werden [37].

Vorteile von FDDS

In Abhängigkeit von den jeweili gen Wirkstoffeigenschaften und dem verfolgten pharmakotherapeutischen Ziel, bieten flotierende Arzneiformen diverse Vorteile, die sich mit den derzeit auf dem Markt befindlichen Arzneiformen nicht erzielen lassen:

Verlängerte Wirkstoff freisetzung

In Kaninchen wurden flotierende Nicardipin-Kapseln mit konventionellen Kapseln verglichen. Die Resorptionszeit der flotierenden Kapseln dauerte 16 Stunden und war etwa doppelt so lang wie bei den konventionellen Kapseln [38]. Eine In-vitro-Vergleichsstudie zwischen einem flotierenden Madopar-System und der Madopar-Standardformulierung zeigte, dass der Wirkstoff im ersten Fall über acht Stunden freigesetzt wird, wohingegen die Freisetzung im letzteren Fall bereits nach 30 Minuten abgeschlossen ist [30].

Wirkortspezifische Wirkstofffreisetzung

Flotierende Systeme eignen sich besonders für Wirkstoffe, die speziell im Magen oder im proximalen Teil des Dünndarms resorbiert werden, wie beispielsweise Furosemid. Mithilfe einer flotierenden Furosemid-Tablette konnte eine verlängerte Magenverweildauer und damit eine verbesserte Bioverfügbarkeit erreicht werden als bei konventionellen Furosemid-Tabletten: Die AUC des flotierenden Systems war etwa 1,8 Mal größer [39]. Eine andere Forschergruppe entwickelte eine flotierende Zweischichtkapsel für die lokale Freigabe des synthetischen Prostaglandin-Analogons Misoprostol, das bei einer Therapie mit NSAIDs vor gastrischen Ulzera schützen soll. Mithilfe einer langsamen, kontinuierlichen Freisetzung von Misoprostol im Magen ließen sich die therapeutischen Wirkspiegel schon bei relativ geringeren Wirkstoffmengen erreichen und die Menge an ungenutzt ausgeschiedenem Wirkstoff deutlich reduzieren [40].

Resorptionsverbesserung

Wirkstoffe mit schlechter Bioverfügbarkeit aufgrund eines engen Resorptionsfensters im oberen Teil des Magen-Darm-Trakts, sind potenzielle Kan didaten für eine Maximierung der Resorption durch flotierende Drug-Delivery-Systeme. So waren flotierende Indometacin-Granulate auf Chitosan-Basis den konventionellen Kapseln in puncto maximaler Plasmakonzentration und AUC deutlich überlegen [41]. Gleiches gilt für ein multipartikuläres FDDS mit dem Wirkstoff 4-Aminobenzoesäure. Hier war die AUC etwa 1,61-mal höher als beim nicht flotierenden Vergleichspräparat [42].

In einigen wenigen Fällen war die Bioverfügbarkeit flotierender Systeme allerdings auch niedriger als bei vergleichbaren konventionellen Arzneiformen. Bei einem Vergleich der pharmakokinetischen Eigenschaften einer flotierenden Multi-Unit-Kapsel, einer normalen Multi-Unit-Kapsel sowie einer schnell freisetzenden Tablette, die jeweils 25 mg Atenolol enthielten, waren die Bioverfügbarkeiten der beiden Arzneiformen mit verzögerter Wirkstofffrei setzung deutlich geringer als bei der schnell freisetzenden Tablette. Demnach ist es nicht möglich, die Bioverfügbarkeit schlecht resorbierbarer Wirkstoffe wie Atenolol mithilfe gastroretentiver Formulierungen zu verbessern [43].

In anderen Fällen zeigten FDDS allerdings trotz reduzierter Bioverfügbarkeit therapeutische Vorteile. Beispielsweise führte ein flotierendes System von L‑Dopa im Vergleich zur Standardformulierung ungeachtet einer auf 50 bis 60% reduzierten Bioverfügbarkeit zu einer besseren Kontrolle der Bewegungsstörungen, was sich vermutlich auf die geringeren Plasmaspiegelschwankungen des Wirkstoffs zurückführen lässt [44, 45].

Nachteile von FDDS

Die Formulierung in einer flotierenden Arzneiform stellt gewisse Anforderungen an den Arzneistoff. Nicht geeignet für flotierende Arzneiformen sind beispielsweise Wirkstoffe,

die Schleimhautirritationen hervorrufen,
die mehrere Resorptionsorte im Gastrointestinaltrakt aufweisen oder
die im sauren Milieu des Magens nicht stabil sind.

Flotierende Arzneiformen sollten nicht vor dem Zubettgehen eingenommen werden, da sie bei Rückenlage des Patienten schwimmend zum Pylorus gelangen können. Ein weiterer Nachteil flotierender Systeme ist, dass die quellenden Polymere sowohl Auswirkungen auf die Flotationseigenschaften als auch auf die Freisetzungskinetik haben und diese beiden Parameter demnach nicht unabhängig voneinander variiert werden können [11].

Eine Aufstellung von Arzneistoffen, die als FDDS formuliert wurden, finden Sie hier als PDF-Datei.

Literatur

[1] Desai S. A Novel Floating Controlled Release Drug Delivery System Based on a Dried Gel Matrix Network [master’s thesis] Jamaica, NY: St John’s University; 1984.[2] Vantrappen G, et al. The secretory com ponent of interdigestive migratory motor complex in man. Scand J Gastro enterol 1979;14:663 – 667.[3] Wilson C, Washington N. The sto mach: its role in oral drug delivery. In: Rubinstein MH, ed. Physiological Pharmaceutics: Biological Barriers to Drug Absorption. Chichester, UK: Ellis Horwood 1989:47 – 70.[4] Weitschies W. Retardarzneiformen – physiologische Hürden und galenische Strategien. In: Mäder K, Weidenauer U, eds. Innovative Arzneiformen. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2009.[5] Desai S, Bolton S. A floating controlled release drug delivery system: in vitro- in vivo evaluation. Pharm Res 1993;10:1321-1325. doi: 10.1023/A:1018921830385.[6] Singh B, Kim K. Floating drug delivery systems: an approach to oral controlled drug delivery via gastric retention. J Control Release 2000;63:235-259. doi: 10.1016/S0168-3659(99)00204-7.[7] Arora S, et al. Floating Drug Delivery Systems: A Review. AAPS PharmSciTech 2005;3:E372-E390. doi: 10.1208/pt060347.[8] Mojaverian P, et al. Estimation of gastric residence time of the Heidelberg capsules in humans: effect of varying food composition. Gastroenterology 1985;89:392 – 397.[9] Bechgaard H, Ladefoged K. Distribution of pellets in gastrointestinal tract. The influence on transit time exerted by the density or diameter of pellets. J Pharm Pharmacol 1978;30:690 – 692.[10] Garg S, Sharma S. Gastroretentive Drug Delivery Systems. Business Briefing: Pharmatech 2003:160 – 166.[11] Timmermans J, Andre J. Factors controlling the buoyancy and gastric retention capabilities of floating matrix capsules: new data for reconsidering the controversy. J Pharm Sci 1994;83:18 – 24.[12] Groning R, Heun G. Oral dosage forms with controlled gastrointestinal transit. Drug Dev Ind Pharm 1984;10:527 – 539.[13] Groning R, Heun G. Dosage forms with controlled gastrointestinal passage-studies on the absorption of nitrofurantion. Int J Pharm 1989;56:111-116. doi: 10.1016/0378-5173(89)90003-3.[14] Ponchel G, Irache J. Specific and non-specific bioadhesive particulate system for oral delivery to the gastrointestinal tract. Adv Drug Del Rev 1998;34: 191-219. doi: 10.1016/S0169-409X(98)00040-4.[15] Lenaerts V, Gurny R. Gastrointestinal Tract-Physiological variables affecting the performance of oral sustained release dosage forms. In: Lenaerts V, Gurny R, eds. Bioadhesive Drug Delivery Systems. Boca Raton, FL: CRC 1990.[16] Rednick A, Tucker S. Sustained release bolus for animal husbandry. US patent 3 507 952. April 22,1970. [17] Davis S, et al. The effect of density on the gastric emptying of single and multiple unit dosage forms. Pharm Res 1986;3:208-213. doi: 10.1023/A:1016334629169.[18] Urquhart J, Theeuwes F. Drug delivery system comprising a reservoir containing a plurality of tiny pills. US patent 4 434 153. February 28, 1994. [19] Mamajek R, Moyer E. inventors. Drug dispensing device and method. US Patent 4 207 890. June 17, 1980. [20] Gutierrez-Rocca J, et al. Progresses in Gastroretentive Drug Delivery Systems. Business Briefing: Pharmatech 2003:152 – 156.[21] Deshpande A, et al. Development of a novel controlled-release system for gastric retention. Pharm Res 1997;14: 815-819. doi: 10.1023/A:1012171010492.[22] Ichikawa M, et al. A new multiple unit oral floating dosage system. I: Preparation and in vitro evaluation of floating and sustained-release kinetics. J Pharm Sci 1991;80:1062 – 1066.[23] Yang L, et al. A new intragastric delive ry system for the treatment of Helicobacter pylori associated gastric ulcers: in vitro evaluation. J Control Release 1999;57:215 – 222.[24] Choi B, et al. Preparation of alginate beads for floating drug delivery: effects of CO2 gas forming agents. Int J Pharm 2002;239:81-91. doi: 10.1016/S0378-5173(02)00054-6.[25] Michaels, A. Drug delivery device with self actuated mechanism for retaining device in selected area. US patent 3 786 813. January 22, 1974. [26] Michaels A, et al. Integrated device for administering beneficial drug at programmed rate. US patent 3 901 232. August 26, 1975. [27] Sheth P, Tossounian J. Sustained release pharmaceutical capsules. US patent 4,126,672. November 21, 1978. [28] Atyabi F, et al. In vivo evaluation of a novel gastroretentive formulation based on ion exchange resins. J Control Release 1996;42:105-113. doi: 10.1016/0168-3659(96)01344-2.[29] Bulgarelli E, et al. Effect of matrix composition and process conditions on casein gelatin beads floating properties. Int J Pharm 2000;198:157 – 165. doi: 10.1016/S0378-5173(00)00327-6.[30] Erni W, Held K. The hydrodynamically balanced system: a novel principle of controlled drug release. Eur Neurol 1987;27:215 – 275.[31] Sheth P, Tossounian J. The hydrodynamically balanced systems (HBS): a novel drug delivery system for oral use. Drug Dev Ind Pharm 1984;10:313 – 339.[32] Degtiareva H, et al. The use of third generation antacid preparations for the treatment of patients with nonulcerous dyspepsia and peptic ulcer complicated by reflux esophagus [in Russian]. Likars’ka sprava 1994;5-6:119-122.[33] Fabregas J, et al. In vitro testing of an antacid formulation with prolonged gastric residence time (Almagate flot coat). Drug Dev Ind Pharm 1994;20: 1199 – 1212.[34] Washington N, et al. What is liquid Gaviscon? A comparison of four international formulations. Int J Pharm 1986;34:105-109. doi: 10.1016/0378-5173;86)90015-3.[35] Li S, et al. Statistical optimization of gastric floating system for oral controlled delivery of calcium. AAPS Pharm SciTech 2001;2:E1. doi: 10.1208/pt020101.[36] Li S, et al. Effect of formulation variables on the floating properties of gastric floating drug delivery system. Drug Dev Ind Pharm 2002;28:783-793. doi: 10.1081/DDC-120003000.[37] Timmermans J, et al. Assessing by gamma scintigraphy the in vivo buoyancy of dosage forms having known size and floating force profiles as a function of time. Vol I. Proceedings of the 5th International Conference on Pharmacy Technology. Paris, France: APGI 1989:42-51.[38] Moursy N, et al. Formulation and evaluation of sustained release floating capsules of Nicardipine hydrochloride. Pharmazie 2003;58:38 – 43.[39] Menon A, et al. Development and evaluation of a monolithic floating dosage form for furosemide. J Pharm Sci 1994;83:239 – 245.[40] Oth M, et al. The bilayer floating capsule: a stomach directed drug delivery system for misoprostal. Pharm Res 1992;9:298-302. doi: 10.1023/A:1015870314340.[41] Miyazaki S, et al. Sustained release and intra gastric floating granules of indomethacin using chitosan in rabbits. Chem Pharm Bull (Tokyo) 1988;36: 4033 – 4038.[42] Ichikawa M, et al. A new multiple-unit oral floating dosage system. II: In vivo evaluation of floating and sustained-release characteristics with p-aminobenzoic acid and isosorbide dinitrate as model drugs. J Pharm Sci 1991;80: 1153 – 1156.[43] Rouge N, et al. Comparative pharmacokinetic study of a floating multiple unit capsule, a high density multiple unit capsule and an immediate release tablet containing 25 mg atenolol. Pharm Acta Helv 1998;73:81-87. doi: 10.1016/S0031-6865(97)00050-2.[44] Crevoisier C, et al. Bioavailability of L-dopa after Madopar HBS administration in healthy volunteers. Eur Neurol 1987;27:36S-46S.[45] Marion M, et al. Single dose studies of a slow release preparation of Levodopa and benserazide (Madopar HBS) in Parkinson’s disease. Eur Neurol 1987;27:54S-58S.[46] Yang L, Fassihi R. Zero order release kinetics from self correcting floatable configuration drug delivery system. J Pharm Sci 1996;85:170-173. doi: 10.1021/js950250r.[47] Özdemir N, et al. Studies of floating dosage forms of furosemide: in vitro and in vivo evaluation of bilayer tablet formulation. Drug Dev Ind Pharm 2000;26:857-866. doi: 10.1081/DDC-100101309.[48] Talwar N, et al. Orally administered controlled drug delivery system providing temporal and spatial control. US patent 6 261 601. July 17, 2001. [49] Baumgartner S, et al. Optimisation of floating matrix tablets and evaluation of their gastric residence time. Int J Pharm 2000;195:125-135. doi: 10.1016/S0378-5173(99)00378-6.[50] Nur A, Zhang J. Captopril floating and/or bioadhesive tablets: design and release kinetics. Drug Dev Ind Pharm 2000;26:965-969. doi: 10.1081/DDC-100101323.[51] Sheth P, Tossounian J. Novel sustained release tablet formulations. US patents 4 167 558. September 11, 1979. [52] Wu W, et al. Studies on nimodipine sustained release tablet capable of floating on gastric fluids with prolonged gastric resident time. Yao Xue Xue Bao 1997;32:786 – 790.[53] Hilton A, Deasy P. In vitro and in vivo evaluation of an oral sustained-release floating dosage form of amoxycillin tri hydrate. Int J Pharm 1992;86:79-88. doi: 10.1016/0378-5173(92)90033-X.[54] Chen G, Hao W. In vitro performance of floating sustained release capsules of verapamil. Drug Dev Ind Pharm 1998;24:1067 – 1072.[55] Cheuh H, et al. Optimization of Sotalol floating and bioadhesive extended release tablet formulation. Drug Dev Ind Pharm 1995;21:1725 – 1747.[56] Chitnis V, et al. Bioadhesive polymers synthesis, evaluation and application in controlled release tablets. Drug Dev Ind Pharm 1991;17:879 – 892.[57] Phuapradit W. Influence of Tablet Buoyancy on Oral Absorption of Sustained Release Acetaminophen Matrix Tablets [dissertation]. Jamaica, NY: St. John’s University 1989.[58] Phuapradit W, Bolton S. Influence of tablet density on oral absorption of sustained release acetaminophen matrix tablets. Drug Dev Ind Pharm 1991;17:1097 – 1107.[59] Gupta S. Stability studies of ampicillin floating tablets (Ampiflot) and buffered Ampiflot [master’s thesis]. Jamaica, NY: St. John’s University 1987.[60] Machida Y, et al. Preparation and evaluation of intragastric buoyant preparations. Drug Design Deliv 1989;4:155 – 161.[61] Gu T, et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of diltiazem floating tablets [in Chinese]. Chung Kuo Yao Li Hsueh Pao 1992;13:527 – 531.[62] Rouge N, et al. Buoyancy and drug release patterns of floating minitablets containing piretanide and atenolol as model drugs. Pharm Dev Technol 1998;3:73 – 84.[63] Inouye K, et al. Buoyant sustained release tablets based on chitosan. Drug Design Deliv 1988;2:165 – 175.[64] Gustafson J, et al. Clinical bioavailability evaluation of a controlled release formulation of diazepam. J Pharmacokinet Biopharm 1981;9:679 – 691. doi: 10.1007/BF01070900.[65] Khattar D, et al. Hydrodynamically balanced systems as sustained release dosage form for Propranalol hydrochloride. Pharmazie 1990;45:356 – 358.[66] Simoni P, et al. Bioavailabilty study of a new sinking, enteric coated ursodeoxycholic acid formulation. Pharmacol Res 1995;31:115 – 119. doi: 10.1016/1043-6618(95)80056-5.[67] Soppimath K, et al. Microspheres as floating drug delivery system to increase the gastric residence of drugs. Drug Metab Rev 2001;33:149-160. doi: 10.1081/DMR-100104401.[68] Thanoo B, et al. Oral sustained release drug delivery systems using polycarbonate microspheres capable of floating on the gastric fluids. J Pharm Pharmacol 1993;45:21 – 24.[69] El-Kamel A, et al. Preparation and evaluation of ketoprofen floating oral drug delivery system. Int J Pharm 2001;220:13-21. doi: 10.1016/S0378-5173(01)00574-9.[70] Kawashima Y, et al. Preparation of multiple unit hollow microspheres (microballoons) with acrylic resins containing tranilast and their drug release characteristics (in vivo). J Control Release 1991;16:279 – 290. doi: 10.1016/0168-3659(91)90004-W.[71] Kawashima Y, et al. Hollow microspheres for use as a floating controlled drug delivery system in stomach. J Pharm Sci 1992;81:135 – 140.[72] Jayanthi G, et al. A. Formulation and evaluation of terfenadine microballoons for oral controlled release. Pharmazie 1995;50:769 – 770.[73] Malcolm S, et al. Single dose pharma cokinetics of Madopar HBS in volunteers. Eur Neurol 1987;27:28S-35S. [74] Inouye K, et al. Buoyant sustained release tablets based on chitosan. Drug Design Deliv 1989;4:55 – 67.