Mikrobiom und Durchfall

Symptomatik

Symptome der akuten infektiösen Durchfallerkrankung sind die erhöhte Stuhlfrequenz (≥ 3 / 24 h), der flüssige bis wässrige, schleimige Stuhl sowie abdominelle Schmerzen. Als Alarmsymptome für eine schwerwiegendere Durchfallerkrankung gelten größere Blutbeimengungen im Stuhl sowie Fieber (> 38,5 °C). Fieber weist auf ein Eindringen von Erregern oder deren Toxinen durch die Darmwand in das Blut hin.

Darmflora oder Mikrobiom

Mit Mikrobiom wird die Gesamtheit der den Menschen besiedelnden Mikroorganismen bezeichnet. Dabei stellen die Darmbakterien (Darmflora) neben den Hautbakterien das größte Reservoir dar. Über 500 verschiedene Bakterienspezies lassen sich in der Darmflora identifizieren, und die Gesamtmenge der Bakterien von 10¹³ bis 10¹⁴ ist zehnmal so groß wie die Anzahl der Zellen des menschlichen Organismus [1] und hundertmal so groß wie die Anzahl der menschlichen Gene [2]. Für die Entwicklung des Darm-assoziierten Immunsystems (engl. gut associated lymphoid tissue, GALT; Abb. 1) ist die Darmflora essenziell. Eine frühzeitige bakterielle Besiedlung des Neugeborenendarmes ist mitentscheidend für ein differenziertes und hoch regulatives Immunsystem.

Allergische Erkrankungen stellen eine regulative Immunschwäche dar und sind bei später bakterieller Besiedlung des Darmes und häufiger Antibiotikagabe im frühen Kindesalter signifikant vermehrt assoziiert mit dem späteren Auftreten von allergischen Erkrankungen wie Neurodermitis, Asthma bronchiale, Heuschnupfen und Nahrungsallergien [3 – 5]. Durch die Interaktion des Darm-assoziierten Immunsystems mit der kommensalen Darmflora kommt es zu einer ständigen mukosalen Immunstimulation mit einer täglichen IgA-Sekretion von ca. 2 g in das Darmlumen (Abb. 1). Das IgA ist durch den Antigenreiz adaptiert und richtet sich gegen spezifische Bakterien der Darmflora, wodurch ein Gleichgewicht zwischen kommensalen Bakterien und Wirt entsteht. Die Sekretion des IgA verursacht keine Entzündungsreaktion in der Darmmukosa, was daran liegt, dass kommensale Bakterien das Darmepithel nicht durchdringen und aktiv eine unphysiologische Entzündungsreaktion unterdrücken. Erst wenn Pathogene das Darmepithel schädigen oder sogar durchdringen, erfolgt eine gegen diese Pathogene gerichtete inflammatorische Immunantwort, die in der Mehrheit der Fälle die Infektion begrenzt und schließlich beenden kann [2].

Neben dieser immunprotektiven Aufgabe hat die Darmflora auch entscheidenden Anteil an der Induktion und dem Erhalt einer Toleranz für die Antigene, die in der Nahrung enthalten sind oder bei deren Verdauung entstehen [2].

Der Unterschied zwischen kommensalen und pathogenen Bakterien im Darm besteht im Wesentlichen darin, dass die kommensalen Bakterien nicht oder kaum an das Darmepithel adhärieren, sondern oberflächlich auf dem Schleim (Mukus) liegen und durch unterschiedliche Reize (Antigene, Nahrungsbestandteile, Zytokine) die Epithelbarriere sogar stärken. Darüber hinaus regulieren die kommensalen Bakterien selbst die Zusammensetzung der Darmflora, indem sie bakterizide und bakteriostatische Substanzen sezernieren. Diese epithelprotektive und gegen invasive Bakterien gerichtete Funktion der kommensalen Darmflora stellt den natürlichen Schutz und die immunologische Kompetenz des Darm-assoziierten Immunsystems her.

Basistherapie und kurative Therapie

Als Basistherapie jeder Durchfallerkrankung gilt der Wasser- und Elektrolytausgleich, der zuerst durch orale Präparate versucht werden sollte (Übersicht in Tab. 2). Reicht eine orale Substitution nicht aus oder ist sie nicht möglich, muss eine parenterale Applikation erfolgen. Schon nach wenigen Stunden (4 bis 8 h) einer Wasser- und Elektrolytsubstitution sollte ein oraler Nahrungsaufbau zunächst mit Glucose erfolgen, da sie die Regeneration und Wiederherstellung der Darmbarriere fördert. So wichtig dieser Wasser- und Elektrolytausgleich ist, so wenig kurativ ist er jedoch. Zur kurativen Therapie stehen mehrere Arzneimittelklassen zur Verfügung.

Probiotika

Als Arzneimittelklasse der ersten Wahl bei einer Durchfallerkrankung dürfen heute die Probiotika angesehen werden. Sie bilden einen Biofilm auf dem Darmepithel und schützen dieses vor invasiven pathogenen Keimen. Darüber hinaus bilden sie selbst antibakterielle Substanzen, die gegen pathogene Keime wirksam sind, und stimulieren das Darm-assoziierte Immunsystem – alles Eigenschaften, die optimal zur Behandlung der Diarrhö geeignet sind.

In zahlreichen hochwertigen klinischen Studien (randomisierte kontrollierte Studien, RCT) und Metaanalysen (Evidenzgrad Ia) wurde gezeigt, dass infektiöse Durchfallerkrankungen nach Gabe von Probiotika weniger schwer und signifikant kürzer verlaufen, insbesondere auch bei Kindern [6, 7]. Dies gilt für virale und für bakterielle Durchfallerkrankungen. Darüber hinaus wirken Probiotika präventiv bei Anfälligkeit für Durchfälle einschließlich Reisediarrhöen [8, 9]. So blieben Kinder, die Probiotika einnahmen, deutlich weniger dem Kindergarten fern als die Kontrollen [10].

Die auf dem deutschen Markt befindlichen Probiotika beinhalten unterschiedliche Bakterien oder Hefe und differieren hinsichtlich der Studienlage. Nicht empfehlenswert sind Trinknahrungen und Nahrungsergänzungsmittel, da sie keine standardisierten Konzentrationen oder zu geringe Konzentrationen der probiotischen Keime aufweisen (Tab. 3).

Bifidobakterien

Eine Cochrane-Metaanalyse von 69 klinischen Studien zur Anwendung von Bifidobakterien bei Durchfallerkrankungen zeigt eine klare Wirksamkeit mit Verkürzung der Symptomatik um 0,7 bis 1,4 Tage bei einer durchschnittlichen Dauer von 3 bis 4 Tagen. Wichtig dabei ist eine genügend hohe Konzentration der Bakterien, die durch viele auf dem Markt befindliche Joghurts (keine Arzneimittel!) nicht erreicht wird [11].

Lactobacillus acidophilus und verwandte Arten

Das Monopräparat Paidoflor^® (L. acidophilus) weist nur eine geringe Studienlage bei infektiöser Gastroenteritis auf.

Mit dem Präparat Lacteol^® (lyophilisierte, im Kulturmedium inaktivierte L. delbrueckii und L. fermentum) wurden zwei große doppelblinde RCT mit Säuglingen und Kleinkindern (3 Monate bis 4 Jahre) durchgeführt. Sie zeigten für die Verumgruppe gegenüber der Kontrollgruppe jeweils eine signifikante Verkürzung der Durchfälle, insbesondere bei denjenigen Kindern, deren Durchfälle bereits über 24 h andauerten [12, 13]. In dieser Subgruppe verkürzte das Probiotikum die Symptomatik von 30,4 auf 8,2 h. Ebenso waren in der Verumgruppe die Dehydratation, der Gewichtsverlust und die Rekonvaleszenzzeit verringert. Ähnliche Ergebnisse mit dem Präparat Lacteol^® wurden auch in einer Studie an 106 Erwachsenen mit Durchfallerkrankung erhalten [15]. Das Präparat ist sicher, weil die Lactobacillen inaktiviert sind und eine Transmission ins Blut (Sepsis) ausgeschlossen ist.

Eine Metaanalyse von 26 Studien mit Säuglingen und Kindern bestätigt die gute Wirksamkeit von Lactobacillen gegen infektiöse Diarrhö [14].

Lactobacillus rhamnosus GG

Auch für den Stamm L. rhamnosus GG (InfectoDiarrstop^®) gibt es eine Reihe positiver RCT, bei denen die Krankheitsdauer, Symptomatik und Hospitalisierungszeit in der Verumgruppe signifikant vermindert bzw. verkürzt waren [16 – 18]. Eine große indische Studie konnte zwar 2007 keinen wesentlichen Nutzen bei wässriger Diarrhö nachweisen [19]; bei Überprüfung der Studienergebnisse durch denselben Autor zeigte sich jedoch ein signifikanter Nutzen [20]. Interessant sind drei weitere Studien bei HIV-Infizierten mit Diarrhö, bei EHEC-Infektionen sowie bei Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö, die die Wirksamkeit in diesen speziellen Indikationen belegten [21 – 23]. Die pädiatrische Leitlinie "Akute infektiöse Gastroenteritis" weist dem L. rhamnosus eine besonders gute Wirksamkeit bei Rotavirus-Infektionen zu [24].

Bifidobacterium lactis (frühere Bezeichnung: Lactobacillus bifidus).

Studien mit Bifidobacterium lactis (als Fertigarzneimittel nicht auf dem deutschen Markt) zeigen bei infektiösen (Rotaviren und E. coli) Diarrhöen bei Kindern deutliche Verkürzungen der Erkrankungsdauer und -schwere sowie auch eine verkürzte Hospitalisationszeit [25, 26]. Eine dreiarmige israelische Studie verglich Bifidobacterium lactis (BB-12), Lactobacillus reuteri und die alleinige Rehydratation. Beide Probiotika verkürzten die Dauer und Schwere der Erkrankung erheblich [27]. Die meisten Studien sind mit Kombipräparaten mehrerer Bifidobakterienstämme durchgeführt worden, die ebenfalls die o. g. positiven Effekte erbrachten [18]. Ebenso positiv bewerten viele Übersichtsarbeiten diese Präparate [28, 29]. Die Prophylaxe einer infektiösen Diarrhö (Reisediarrhö) ist mit ihnen jedoch nicht möglich [30, 31].

Lactobacillus reuteri

L. reuteri (als Fertigarzneimittel nicht auf dem deutschen Markt) diente in vielen Grundlagenstudien zur Ermittlung der allgemeinen Wirkmechanismen von Probiotika. Eine RCT hat den Wirknachweis von L. reuteri bei Kindern mit Rotavirus-Diarrhö erbracht [30]. Die bei Frühgeborenen gefürchtete nekrotisierende Enterokolitis konnte durch die Gabe von L. reuteri signifikant gesenkt werden [31]. Weitere große Studien wurden mit Kombipräparaten aus Bifidobakterien und L. reuteri gemacht. Sie verkürzten bei Kindern die Dauer der Diarrhö und – sofern sie hospitalisiert waren – den Krankenhausaufenthalt und schwächten die Symptome ab [17, 32]. Auch zur Prophylaxe gegen nosokomiale infektiöse Diarrhöen hat sich die Gabe von L. reuteri als wirksam erwiesen [33].

E. coli Nissle 1917

Der mikrobiologisch und molekularbiologisch gut untersuchte Bakterienstamm E. coli Nissle 1917 (Mutaflor^®) war Gegenstand vieler Grundlagenstudien zum Verständnis der Wirkmechanismen von Probiotika. Zur klinischen Anwendung bei infektiöser Gastroenteritis gibt es aber nur wenige Studien. Eine bei Kindern durchgeführte RCT zeigte eine Halbierung der Krankheitsdauer (Reduktion um 2,3 Tage) und eine deutliche Linderung der Symptome [34]. Eine weitere Studie zeigte bei Kindern, die länger als vier Tage an Durchfällen litten und dann E. coli Nissle erhielten, ebenfalls eine deutliche Verkürzung der Krankheitsdauer und Besserung der Symptome [35].

Klinisch bewährt und durch wenige Studien belegt ist der Einsatz von E. coli Nissle nach Lavagetherapie bei Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhö (CDAD), insbesondere bei Rezidiven und Refraktärität unter einer antibiotischen Therapie mit Metronidazol oder oralem Vancomycin sowie zur Rezidivprophylaxe [36, 37].

Saccharomyces cerevisiae

(frühere Bezeichnung: S. boulardii).

S. cerevisiae, die Bäckerhefe, hat sich in den letzten Jahren ebenfalls als Probiotikum etabliert (Tab. 3). Bei infektiösen Durchfällen bei Kindern hat sie sich gegen verschiedene Durchfallerreger als wirksam erwiesen [36 – 43]. So kommt es nach Gabe von S. cerevisiae zu einer Verkürzung der Krankheitsdauer und Hospitalisationszeit sowie zur Symptomenreduktion. Eine Metaanalyse von fünf RCT mit insgesamt 519 Patienten kommt ebenfalls zu einer positiven Bewertung [44], die allerdings noch nicht in die pädiatrische Leitlinie "Akute infektiöse Gastroenteritis" von 2008 übernommen wurde [24]. Ein systematisches Review zeigt auch bei Erwachsenen mit infektiösen Diarrhöen eine gute Wirksamkeit [45]. Bei einer Infektion mit dem protozoischen Parasiten Blastocystis hominis erwies sich S. cerevisiae als äquipotent zur antibiotischen Therapie mit Metronidazol [46]. Hingegen konnte bei Kindern mit Amöbendiarrhö kein zusätzlicher Effekt von S. cerevisiae bei Metronidazolgabe festgestellt werden [47]. Eine präventive Gabe von S. cerevisiae zur Verhütung einer Durchfallerkrankung zeigte eine halb so hohe Infektionsrate wie in der unbehandelten Vergleichsgruppe [48].

Bezüglich der Sicherheit von S. cerevisiae ist kritisch zu erwähnen, dass eine Transmission durch die Darmwand in die Blutbahn nachgewiesen werden konnte, ohne dass deren Bedeutung heute vollständig beurteilt werden kann [49]. Sicher ist diese Komplikation selten, sie muss aber gerade bei der der Therapie von Neugeborenen und Säuglingen berücksichtigt werden.

Antibiotika-assoziierte Diarrhö (AAD)

Der Begriff AAD fasst unterschiedliche Komplikationen zusammen, die während oder nach einer Antibiotikatherapie bei 30 bis 60% der Patienten auftreten. Und zwar kommt es

• durch Störung der Darmflora zu einem reduzierten Kohlenhydrat- und Gallensäuren-Metabolismus (ca. 40% der Fälle) oder

• durch Sekretions- und Motilitätsstörung sowie Epithelschädigung direkt zu einer Diarrhö (ca. 38% der Fälle) oder

• aufgrund der Schädigung der kommensalen Darmflora (Dysbiose) zur enormen Vermehrung ("Überwucherung") des Toxin-bildenden Bakteriums Clostridium difficile zur Clostridium-difficile-assoziierten Diarrhö (CDAD; ca. 20%).

Alle oben aufgeführten Probiotika wirken präventiv gegen eine AAD, was durch viele Einzelstudien und in Metaanalysen belegt werden konnte [50 – 61]. Bei den lyophilisierten, inaktivierten Lactobacillus-Präparaten (z. B. Lacteol^®) und den Saccharomyces-Präparaten ist eine volle Wirksamkeit auch unter einer Antibiose gewährleistet. Dagegen ist E. coli Nissle nur gegenüber Clindamycin, Ampicillin, Penicillinen und Erythromycin resistent. Die Reduktion einer AAD bei gleichzeitiger Probiotikagabe reicht von 20 bis 80%, je nachdem welches Antibiotikum und Probiotikum zum Einsatz kommen.

Die präventive Gabe von Probiotika ist vor allem bei hospitalisierten Kindern mit AAD auch unter Kostengesichtspunkten von wesentlicher Bedeutung, da sie deren Hospitalisierungszeit verkürzt. In der ambulanten Praxis zeigt sich der volkswirtschaftliche Nutzen einer präventiven Probiotikagabe bei Antibiotikatherapie in der Reduktion der Arbeitsunfähigkeitstage.

Antibiotikatherapie

Im Allgemeinen wird der Einsatz von Antibiotika bei infektiösen Gastroenteritiden nicht empfohlen [24]. Antibiotika sind nutzlos, wenn es sich um eine virale Infektion handelt, und auch bei den meisten bakteriellen Infektionen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis gering (Induktion einer AAD, Dysbiose, unwesentliche Verkürzung der Symptome). Ferner sind aufgrund der Kürze der Symptomatik die Erregerdiagnostik und Resistenztestung meist zu zeitaufwendig.

Nur bei schwerwiegenden oder komplizierenden infektiösen Gastroenteritiden sollte eine Erregerdiagnostik erfolgen. Eine Antibiotikatherapie wird nur bei Typhus und Cholera (Erreger: Salmonella typhi bzw. Vibrio cholerae), bei Infektionen mitEntamoeba histolytica und Giardia intestinalis sowie bei einer CDAD mit Toxinbildung (pseudomembranöse Kolitis) empfohlen [24].

Symptomatische Therapie

Motilitätshemmer wie Loperamid sind bei infektiösen Diarrhöen nicht mehr indiziert, da die Ausscheidung der Keime verlangsamt ist und vor allem bei Kindern die Gefahr eines Ileus, einer Obstipation, eines Harnverhaltes [63] sowie einer bakteriellen Fehlbesiedlung besteht [24, 64]. Bei Erwachsenen ist der Einsatz letztlich nur unter der Indikation des "sozialen Notfalls" zu sehen, wenn aufgrund wichtiger Umstände kurzfristig die Stuhlfrequenz gesenkt werden soll.

Antiemetika aus der Gruppe der Phenothiazine machen müde und steigern bei Säuglingen die Trinkunlust [24]. Odansetron zeigte in drei Studien eine Reduktion der Brechfrequenz, sollte aber der Indikation „unstillbares Erbrechen“ vorbehalten sein. Für Kinder ist es derzeit nicht zugelassen.

Der Sekretionshemmer Racecadotril wurde in drei RCT bei hospitalisierten Kindern getestet und zeigte sowohl bei viralen als auch bei bakteriellen Gastroenteritiden eine signifikante Verminderung des Stuhlvolumens und damit indirekt eine verminderte Dehydratation. Racecadotril hemmt die Enkephalinasen und erhöht damit die Wirksamkeit der Enkephaline, die die Wassersekretion der Darmwand hemmen; es vermindert aber nicht die Motilität des Darms. Wesentliche Nebenwirkungen traten nicht auf [24]. Gegen den breiten Einsatz sprechen der relativ hohe Preis und das Fehlen firmenunabhängiger Studien, insbesondere auch in der ambulanten Praxis.

Unspezifische Adsorbenzien, wie Kohle, Kaolin-Pektin oder Colestyramin, haben nur einen geringen Effekt und werden von der Gesellschaft für Pädiatrische Gastroenterologie und Ernährung weniger empfohlen [24], denn sie haben nur bei Toxinbildnern eine mäßige Wirksamkeit. Bei Erwachsenen können sie versuchsweise angewandt werden.

Fazit

Aufgrund vielfältiger Wirkmechanismen können Probiotika sich positiv auf das Schleimhaut-assoziierte Immunsystem und das Mikrobiom auswirken und zugleich die pathogene Wirkung von Erregern bekämpfen. Daher bilden sie eine gut belegte, wirtschaftliche sowie einfach anzuwendende Alternative zu herkömmlichen Antidiarrhoika.

DAZ 2012, Nr. 30, S. 44