Tafamidis bei neurodegenerativer Erkrankung: Erster Transthyretin-Stabilisator hilft bei Amyloid-Polyneuropathie

Tafamidis (Vyndaqel^®) ist das erste Arzneimittel für die Behandlung der seltenen familiären Amyloid-Polyneuropathie vom Transthyretin-Typ (TTR-FAP) bei erwachsenen Patienten mit symptomatischer Polyneuropathie im Stadium 1. Es soll die Einschränkung der peripheren neurologischen Funktionsfähigkeit verzögern. Tafamidis ist als Orphan Drug, als Arzneimittel für eine seltene Erkrankung, eingestuft.

Seltene Erbkrankheit

Die TTR-FAP ist eine seltene, progrediente und tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, von der weltweit rund 8000 Menschen betroffen sind. Sie entsteht durch Mutationen im Transthyretin-(TTR-)Gen. Diese führen dazu, dass in der Leber instabiles Transthyretin gebildet wird, das sich zu Amyloidfibrillen ansammelt. Diese können sich in unterschiedlichen Organen ablagern, z. B. in den Nerven, den Nieren oder im Herzen, und dort die normale Organfunktion beeinträchtigen. Zu den Symptomen zählen eine Polyneuropathie sowie eine schwere Störung des autonomen Nervensystems, die sich häufig in Form von Erektionsstörungen, abwechselnden Episoden von Diarrhö und Obstipation, unbeabsichtigter Gewichtsreduktion, orthostatischer Hypotonie, Harninkontinenz, Harnverhalt und verzögerter Magenentleerung äußert. Bei Fortschreiten der Erkrankung verlieren die Betroffenen in vielen Fällen die Gehfähigkeit, werden schließlich bettlägerig und können nicht mehr für sich selbst sorgen. In der Regel tritt TTR-FAP meist im jungen Erwachsenenalter (zwischen 30 und 40 Jahren) auf. Anschließend schreitet die Erkrankung langsam fort; das Endstadium ist nach durchschnittlich etwa zehn Jahren erreicht. Ohne Therapie führt die Erkrankung über ca. acht bis 15 Jahre nach Auftreten erster Symptome zum Tod. Die bisher einzige Therapie ist bis heute die Lebertransplantation in einem frühen Stadium der Erkrankung, bei der die Leber als Hauptsyntheseort für Transthyretin gegen eine gesunde Spenderleber ausgetauscht wird und so der Krankheitsprozess zum Stillstand gebracht werden kann.

Spezifischer Wirkstoff

Tafamidis ist das erste und derzeit einzige zugelassene Arzneimittel, das ein Fortschreiten peripherer neurologischer Störungen bei diesen Patienten verzögern kann. Es wirkt als spezifischer Transthyretin-Stabilisator: Es bindet an den beiden Thyroxin-Bindungsstellen der nativen tetrameren Form von Transthyretin und verhindert so die Aufspaltung in Monomere, die verklumpen können. So wird verhindert, dass falsch gefaltete Proteine entstehen und es infolgedessen zu den schädlichen Amyloidablagerungen kommt.

Einmal täglich eine Kapsel

Die empfohlene Dosis beträgt einmal täglich 20 mg per os. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion oder leichter bis mäßiger Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Tafamidis wurde nicht bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion untersucht, so dass bei diesen Vorsicht geboten ist.

Bei oraler Anwendung der Weichkapsel wird die maximale Plasmakonzentration (C_max) im Nüchternzustand im Median (t_max) 1,75 Stunden nach der Einnahme erreicht. Gleichzeitige Nahrungszufuhr verlangsamt die Geschwindigkeit, nicht aber das Ausmaß der Resorption. Aufgrund dieser Ergebnisse kann die Einnahme von Tafamidis mit oder ohne Nahrung erfolgen.

Tafamidis wird im Plasma in hohem Maße an Proteine gebunden (99,9%). Das scheinbare Verteilungsvolumen im Steady state beträgt 25,7 Liter.

Präklinische Daten weisen darauf hin, dass Tafamidis durch Glucuronidierung metabolisiert und über die Galle ausgeschieden wird. Diese Route der Elimination ist auch beim Menschen plausibel, da etwa 59% der eingenommenen Gesamtdosis im Stuhl und etwa 22% im Urin nachgewiesen werden. Nach täglicher Einnahme einer 20-mg-Dosis von Tafamidis über 14 Tage durch gesunde Probanden betrug die mittlere Halbwertszeit im Steady state 59 Stunden und die mittlere Gesamtclearance 0,42 l/h.

Stabilisierende Wirkung

In der zulassungsrelevanten Studie wurde die Stabilisierung von Transthyretin bei 98% der Patienten unter Einnahme von Tafamidis und bei keinem Patienten unter Einnahme von Placebo nach 18 Monaten in vitro gezeigt. Bei dieser Studie handelt es sich um eine 18-monatige, multizentrische, randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie zur Beurteilung der Sicherheit und der Wirksamkeit von Tafamidis in der Dosierung von 20 mg einmal täglich. Untersucht wurden 128 Patienten mit einer Amyloid-Polyneuropathie vom TTR-Typ und einer V30M-Mutation, die sich überwiegend im Stadium 1 befanden. Nach 18-monatiger Behandlung waren in der Tafamidis-Gruppe mehr Patienten, bei denen eine geringere Verschlechterung der neurologischen Funktion festgestellt wurde als in der Placebogruppe. Die Patienten in der Tafamidis-Gruppe wiesen auch einen verbesserten Ernährungszustand auf als die Patienten in der Placebogruppe. 86 der 91 Patienten, die die 18-monatige Behandlungsphase absolvierten, nahmen anschließend an einer unverblindeten zwölfmonatigen Verlängerungsstudie teil, mit der die Langzeitsicherheit und -wirksamkeit beurteilt werden sollte; neue Sicherheitsaspekte ergaben sich nicht.

Gastrointestinale Nebenwirkungen und Infekte

Die TTR-Amyloidpolyneuropathie ist eine seltene Erkrankung. Entsprechend spiegeln die klinischen Daten die Exposition von 127 Patienten mit TTR-Amyloidpolyneuropathie mit 20 mg Tafamidis wider, verabreicht einmal täglich über durchschnittlich 538 Tage (Spanne 15 bis 994 Tage). Die Nebenwirkungen waren im Allgemeinen leicht bis mittelschwer ausgeprägt. Sehr häufig (≥ 1/10) kam es zu Harnwegsinfekten und Diarrhö, häufig (≥ 1/100, < 1/10) zu Scheideninfektionen und Oberbauchschmerzen.

Die Anwendung von Tafamidis während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tafamidis und wegen der langen Halbwertszeit über einen Monat nach Behandlungsende kontrazeptive Maßnahmen durchführen. Tafamidis sollte nicht während der Stillzeit angewendet werden.

Quelle
Fachinformation zu Vyndaqel^®, Stand November 2011.

DAZ 2012, Nr. 6, S. 44