Arzneimittel und Therapie

Neue Waffe gegen Problemkeime

Ceftarolin ist ein neues, parenteral zu applizierendes Antibiotikum. Es wird den Cephalosporinen der fünften Generation zugeordnet und bei komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen sowie ambulant erworbenen Pneumonien eingesetzt. Ceftarolin unterscheidet sich von anderen Beta-Lactam-Antibiotika durch seine hohe Affinität zu modifizierten Penicillin-bindenden Proteinen. Dadurch ist Ceftarolin auch bei Infektionen wirksam, die durch Problemkeime wie resistente Staphylokokken oder Streptokokken verursacht werden.

Komplizierte Haut- und Gewebeinfektionen werden häufig durch den Methicillin-resistenten Staphylococcus aureus (MRSA) verursacht. Da zunehmend Resistenzen gegen MRSA auftreten – MRSA ist gegen Cephalosporine der Gruppen eins bis vier sowie gegen Beta-Lactam-Antibiotika und Kombinationen aus Beta-Lactam-Antibiotikum plus Beta-Lactamase-Inhibitor weitgehend resistent – , besteht ein Bedarf an neuen wirksamen Antibiotika mit Aktivität gegen MRSA. Des Weiteren werden neue Antibiotika benötigt, die gegen Penicillin-unempfindliche Streptococcus-pneumoniae -Stämme (PNSP) wirksam sind, da diese häufig ambulant erworbene Pneumonien verursachen.

Das halbsynthetisch hergestellte Ceftarolin ist das Ergebnis einer gezielten Suche nach einem Cephalosporin mit hoher Affinität zu dem modifizierten Penicillin-bindenden Protein (PBP-2a), das von resistenten Erregern wie PNSP und MRSA gebildet wird. Ceftarolin wirkt gegen grampositive und gramnegative Erreger. Sein Wirkspektrum umfasst unter anderem resistente Staphylokokken (MRSA = Methicillin-resistenter Staphylococcus aureus, VRSA = Vancomycin-resistenter Staphylococcus aureus, DNSSA = Daptomycin non-susceptible Staphylococcus aureus) sowie Penicillin-unempfindliche Streptococcus pneumoniae -Stämme (PNSP). Gegen ESBL-(Extended spectrum beta-lactamase)-bildende Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa und Acinetobacter baumannii zeigt es keine ausreichende Aktivität.

Steckbrief: Ceftarolin

Handelsname: Zinforo

Hersteller/Vertreiber: AstraZeneca GmbH, Wedel

Einführungsdatum: 1. Oktober 2012

Zusammensetzung: 1 Durchstechflasche enthält 600 mg Ceftarolinfosamil, als Ceftarolinfosamilacetat (1:1) Monohydrat. Sonstiger Bestandteil: Arginin.

Packungsgrößen, Preise und PZN: 10 Durchstechflaschen, PZN 9272674, nur an krankenhausversorgende Apotheken.

Stoffklasse: Antibiotika zur systemischen Anwendung, andere Cephalosporine. ATC-Code: J01DI02.

Indikation: Bei Erwachsenen zur Behandlung komplizierter Haut- und Weichgewebeinfektionen und ambulant erworbener Pneumonien.

Dosierung: 600 mg alle zwölf Stunden mittels intravenöser Infusion über 60 Minuten; 400 mg bei Nierenfunktionsstörungen; Dauer der Behandlung: komplizierte Haut- und Weichgewebeinfektionen fünf bis 14 Tage, ambulant erworbene Pneumonie fünf bis sieben Tage.

Gegenanzeigen: Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile, Überempfindlichkeit gegen andere Cephalosporin-Antibiotika, plötzlich einsetzende und schwere Überempfindlichkeitsreaktionen gegen jegliche andere Art von Betalactam-Antibiotika.

Nebenwirkungen: sehr häufig: positiver direkter Coombs-Test; häufig: Ausschlag, Pruritus; Kopfschmerzen, Schwindel; Phlebitis; Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Abdominalschmerz; erhöhte Transaminase-Werte; Pyrexie, Reaktionen am Infusionsort.

Wechselwirkungen: Ceftarolin induziert oder inhibiert in vitro P450-Enzyme nicht und wird auch nicht über diese metabolisiert, weshalb keine entsprechenden Wechselwirkungen erwartet werden. In vitro ist Ceftarolin auch weder ein Substrat noch ein Inhibitor der renalen Aufnahmetransporter (OCT2, OAT1 und OAT3), entsprechende Arzneimittelwechselwirkungen sind daher wiederum nicht zu erwarten.

Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen: Wenn bei Patienten eine Diarrhö während oder nach der Anwendung von Ceftarolinfosamil auftritt, sollte im Fall einer Antibiotika-assoziierten Colitis oder pseudomembranösen Colitis der Abbruch der Therapie mit Ceftarolinfosamil und die Anwendung unterstützender Maßnahmen zusammen mit einer spezifischen Behandlung von Clostridium difficile in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Anfallsleiden sollte Ceftarolin mit Vorsicht angewendet werden.

Hohe Affinität zu PBP-2a

Ceftarolinfosamil ist ein Prodrug und wird durch Plasma-Phosphatasen schnell in das aktive Ceftarolin umgewandelt. Dieses wirkt bakterizid und verhindert die Peptidoglycan (Murein)-Synthese und somit den Aufbau der Bakterienzellwand. Die Wirkung von Ceftarolin gegen MRSA und PNSP resultiert aus der hohen Affinität zu dem Bindeprotein PBP-2a, das von MRSA und PNSP gebildet wird. Ceftarolin besitzt eine kurze Halbwertzeit (rund 2,5 Stunden), verfügt über eine niedrige Plasma-Eiweiß-Bindung (20%) und wird überwiegend renal eliminiert.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen von Ceftarolin zählen Abdominalschmerzen, Durchfall, Brechreiz, Fieber, Kopfschmerzen, Übelkeit und Erbrechen, Hautausschläge, Juckreiz, Phlebitis, Schwindel, erhöhte Transaminasen sowie Reaktionen an der Infusionsstelle. Mit anderen Arzneimitteln zeigt Ceftarolin ein geringes Wechselwirkungspotenzial.

Zulassungsrelevante Studien

Die Zulassung von Ceftarolin basiert auf vier Phase-III-Studien, in denen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Ceftarolin bei rund 2600 erwachsenen Patienten untersucht wurden. Die vier Studien waren als Nicht-Unterlegenheitsstudien konzipiert worden. In den Studien CANVAS 1 und CANVAS 2 wurde Ceftarolin bei Patienten mit komplizierten Haut- und Weichgewebeinfektionen, in den Studien FOCUS 1 und FOCUS 2 bei Patienten mit ambulant erworbenen Pneumonien eingesetzt.

In den doppelblinden, multizentrischen CANVAS-Studien mit 1378 Probanden wurde Ceftarolin gegen Vancomycin plus Aztreonam (in Deutschland nicht im Handel) verglichen. Die klinischen Heilungsraten betrugen bei einer durch MRSA verursachten Infektion in der Ceftarolin-Gruppe 93,4%, in der Vergleichsgruppe 94,3%. Die unabhängig vom Erreger erzielten Heilungsraten lagen in beiden Gruppen bei rund 92%.
In die doppelblinden, multizentrischen Studien FOCUS 1 und 2 wurden 1228 Patienten eingeschlossen, die an einer ambulant erworbenen Pneumonie erkrankt waren. Sie erhielten in der FOCUS-1-Studie Ceftarolin (plus am ersten Tag Clarithromycin) oder Ceftriaxon (plus am ersten Tag Clarithromycin), in der FOCUS-2-Studie Ceftarolin oder Ceftriaxon. Bei einer gemeinsamen Auswertung der beiden Doppelblindstudien lagen die Heilungsraten nach klinischen Kriterien bei 84,3% unter Ceftarolin und bei 77,7% unter Ceftriaxon.

Ceftarolin erwies sich somit als gleichwertig oder tendenziell besser als die Standardsubstanzen. Ceftarolin zeigte eine breite Wirkung gegen grampositive und gramnegative Erreger, auch gegen die Problemkeime MRSA, VRSA, DNSSA und PNSP. Im Hinblick auf die insgesamt gute Verträglichkeit wurden keine klinisch relevanten Unterschiede zur Vergleichsmedikation festgestellt.

Indikationsgerecht einsetzen

In gängigen deutschen Leitlinien zur antibiotischen Therapie wird der Einsatz von Ceftarolin noch nicht diskutiert, wohl aufgrund der Neuheit der Substanz. Die Autoren der vom Hersteller unterstützten Zulassungsstudien attestieren Ceftarolin eine gute Verträglichkeit sowie eine mit den gängigen Standardtherapien vergleichbare Wirksamkeit. In einem Blog der Deutschen Gesellschaft für interdisziplinäre Notfall- und Akutmedizin (DGINA e.V.) attestiert Prof. Dr. Michael Christ, Nürnberg, der Therapie mit Ceftarolin eine gute Verträglichkeit und Sicherheit, weist aber darauf hin, dass unter einer Behandlung mit Ceftarolin eine Selektion von Clostridium difficile nicht ausgeschlossen werden kann. Er kommt zum Schluss, "dass Ceftarolin die antiinfektiven Möglichkeiten schön ergänzt. Ceftarolin sollte indikationsgerecht eingesetzt werden, und wünschenswert ist es, Ceftarolin nicht breit, sondern nur bei Bedarf einzusetzen."

Quelle

Fachinformation Zinforo^® , Stand August 2012.

Corey G. et al. Integrated analysis of CANVAS 1 and 2: phase 3, multicenter, randomized, double-blind studies to evaluate the safety and efficacy of ceftaroline versus vancomycin plus aztreonam in complicated skin and skin-structure infection. Clin Infect Dis. 51, 641 – 50 (2010).

File T, et al. Integrated analysis of FOCUS 1 and FOCUS 2: randomized, doubled-blinded, multicenter phase 3 trials of the efficacy and safety of ceftaroline fosamil versus ceftriaxone in patients with community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis. 51, 1395 – 405 (2010).

www.clinicaltrial.gov NCT00424190 (CANVAS 1); NCT00423657 (CANVAS 2) Zugriff am 7. Januar 2013.

www.clinicaltrial.gov NCT 00621504 (FOCUS 1); NCT00509106 (FOCUS 2) Zugriff am 7. Januar 2013.

Deutsche Gesellschaft interdisziplinäre Notfall- und Akutmedizin e.V., www.dgina.de, Zugriff am 7. Januar 2013.

Paul-Ehrlich-Gesellschaft für Chemotherapie e.V., www.p-e-g.org

Zeitschrift für Chemotherapie, www.zct-berlin.de

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr

DAZ 2013, Nr. 4, S. 22

DAZ 2013, Nr. 4, S. 22, 24.01.2013

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