Forderung nach verstärktem Einsatz von Naproxen

Kommentar

Zugkräftige Zugnummer oder Luftnummer

Von der Unwilligkeit der Laienpresse zu einer sachgerechten Diskussion

In PLoS-Medicine wurde erneut über das kardiovaskuläre Risiko (CV) von Cyclooxygenase (COX)-Inhibitoren (nicht-steroidale Analgetika, NSAR) berichtet. Hauptaussage ist die Feststellung, dass Diclofenac mit dem höchsten CV-Risiko der meistverkaufte COX-Inhibitor in 15 analysierten Ländern (Asien, Ozeanien, Kanada, England) ist, während Naproxen frei von CV-Risiken sein soll und nur wenig verkauft werde. Die Autoren schlagen vor, Naproxen statt Diclofenac in die nationalen Empfehlungslisten (EML; essential medical lists) aufzunehmen bzw. dessen Verkauf stärker zu fördern.

Die Medien greifen den Artikel auf mit verurteilenden Titeln wie "Diclofenac trotz übler Nebenwirkungen oft verkauft – Forscher sehen nun starke Gründe, die Zulassung zurückzuziehen." oder "Gefährliche Nebenwirkungen bei Diclofenac – Der König der Schmerzkiller muss auf den Prüfstand". Doch was gibt die Studie tatsächlich her?

Triviale Korrelation

Die Arbeit von McGettigan und David korreliert einfach das CV-Risiko mit den Verkaufszahlen. Beim "guten" Ibuprofen wird unterschieden zwischen sicherer Niederdosis und Hochdosis mit CV-Risiko. Diclofenac und Etoricoxib wird dosis-unabhängig ein hohes CV-Risiko unterstellt. Als ob 3 x 12,5 mg Diclofenac oder 30 mg Etoricoxib wirklich gefährlicher wären als 3 x 800 Ibuprofen!!! Die Studie schloss das 2004 vom Markt genommene Rofecoxib ein (Vioxx^®), als ob die Bösartigkeit der COX-Inhibitoren durch eine Geisterbeschwörung verstärkt werden müsse. Bei der Analyse und der Einschätzung der Relevanz dieser trivialen Korrelation sind wesentliche Aspekte der Schmerztherapie zu berücksichtigen:

• Das CV-Risiko von COX-Inhibitoren ist immer abhängig von der Dosis und der Einnahmedauer.

• Non-user von COX-Inhibitoren – die Vergleichsgruppe - haben keinen Schmerz, der wiederum ein eigenes CV-Risiko besitzt.

• Das relative Risiko wurde nicht in absolute Zahlen umgesetzt, die die absolute niedrige Nebenwirkungsgefahr wiedergibt.

• Die Gruppenbildung hohes versus niedriges Risiko ist willkürlich und statistisch nicht abgesichert. In den randomisierten Studien war Rofecoxib so sicher wie Celecoxib, und Ibuprofen tendenziell schlechter als Diclofenac.

• Die randomisierten Studien ergeben ein anderes Risiko als die Beobachtungsstudien.

• Das CV-Risiko ist in den Fachinformationen längst abgebildet.

• Naproxen besitzt ein hohes Risiko für Blutungen und Einschränkungen der Nierenfunktion.

Naproxen mit relativ hoher Affinität zum COX-1 hat von allen COX-Inhibitoren mit das größte Risiko für Schäden am Gastrointestinaltrakt (GIT). GIT-Schäden treten in einer Größenordnung von 5-10% auf, davon wiederum 1-10% letal. Sie sind damit wesentlich häufiger als CV-Ereignisse (1 auf 100 Patientenjahre). Eine unkontrollierte Einnahme von Naproxen bringt damit definitiv keine Patientensicherheit. Zudem hat Naproxen ein höheres Blutungsrisiko und wegen seiner längeren Halbwertszeit auch ein ebenso hohes renales Risiko. Für die (Haus-)Ärzte ist die Gefahr einer renalen Funktionseinschränkung inszwischen viel wichtiger als das kardiale Risiko, vor allem dann, wenn die Patienten mit ASS oder anderen Antikoagulanzien behandelt werden. In diesen Fällen sind Coxibe übrigens eine wichtige protektive Option gegen die Blutungsgefahr.

EMA erteilt Naproxen keinen Freibrief

In Europa sind COX-Inhibitoren bei Herzerkrankungen kontraindiziert. Die EMA hat Ende 2012 eine Sicherheitsanalyse zum CV-Risiko von COX-Inhibitoren vorgelegt, in der für Diclofenac und hochdosiertes Ibuprofen ein leicht erhöhtes Risiko festgestellt wurde. Anders als die Autoren der PLos-Medicine wollte die EMA dieses Risiko für Naproxen nicht ausschließen. Diese Risiken sind gegen Blutungsgefahr und andere COX-1 vermittelte Nebenwirkungen abzuwägen.

Was sagen Daten aus 2. und 3. Welt?

Noch etwas: Was bedeutet denn ein Mehrverbrauch in Ländern der 2. und 3. Welt? Zum einen betrifft der Mehrverbrauch hier vor allem jüngere Menschen. Zudem sind diese Länder als Folge sozialer Probleme gekennzeichnet durch Nicotin- und Alkoholabusus oder schlechte Arbeitsbedingungen. Hier würde wahrscheinlich die GIT-Toxizität von Naproxen noch stärker zum Tragen kommen. CV-Toxizitäten von COX-Inhibitoren sind erst in höherem Alter zu erwarten, GIT-Läsionen bei Übergebrauch und Missbrauch von Genussgiften schon im jüngeren Lebensalter.

Gegen die Listung von Naproxen ist nichts einzuwenden, seine Risiken sollten aber nicht ignoriert werden. Es besteht die Gefahr, dass ähnlich der Diskussion um die Gefährlichkeit von Paracetamol wieder vorauseilend gemahnt wird, anstelle mit sachlichen Kommentaren zu beruhigen. Im Rahmen einer bestimmungsgerechten OTC-Abgabe sind alle COX-Inhibitoren sicher. Hier besteht kein Grund, eine bisher korrekte Abgabepraxis infrage zu stellen, zumal die vorgelegten Daten seit Jahren bekannt und diskutiert wurden. Nicht jede kritische Veröffentlichung ist eine zugkräftige Zugnummer, auf die es aufzuspringen lohnt, denn zu oft sind sie nur Luftnummern.

Prof. Dr. med. Thomas Herdegen

Prof. Dr. med. Thomas Herdegen, Institut für Experimentelle und Klinische Pharmakologie, Universitäts-Klinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Hospitalstraße 4, 24105 Kiel