Entspannt durchatmen

Adrenozeptoren werden von den physiologischen Signalmolekülen Adrenalin und Noradrenalin stimuliert und befinden sich in Blutgefäßen, dem ZNS, dem Herzen, der glatten Muskulatur sowie auf Immunzellen. Während die α-Adrenozeptoren hauptsächlich vasokonstriktorische und zentral-inhibitorische Effekte induzieren, regulieren β1-Rezeptoren am Herzen dessen Schlagfrequenz, Kontraktionskraft sowie Erregungsleitungsgeschwindigkeit. β2-Rezeptoren hingegen vermitteln eine Dilatation der glatten Muskulatur der Bronchien, der Gebärmutter sowie der Blutgefäße [1–3].

Eine Reihe synthetischer Noradrenalin-Derivate wie Etilefrin und Oxilofrin stimulieren sowohl α- als auch β-Rezeptoren und vermitteln bei oraler Applikation aufgrund vasokonstriktorischer sowie positiv inotroper und chronotroper Wirkungen am Herzen eine anhaltende Blutdrucksteigerung. Durch chemische Modifikation des β-Phenylethylamin-Grundgerüsts des Adrenalins bzw. Noradrenalins wurde nicht nur die Affinität zu Adrenozeptoren gesteigert, sondern durch Veränderung der Größe der Substituenten am Stickstoff auch die Affinität für den β-Rezeptor-Subtyp erhöht. Somit können heutzutage α- und β-Sympathomimetika unterschieden werden, die jeweils eine relative Selektivität zu den verschiedenen Adrenozeptoren aufweisen. Bereits in den 1930er Jahren gelang dem österreichischen Arzt und Pharmakologen Heribert Konzett die Synthese des Isoprenalins als erstem selektiven β-Sympathomimetikum (auch β-Mimetikum), dessen kardiale und bronchodilatierende Wirkung nicht mit vasokonstriktorischen Nebenwirkungen mehr erkauft wurde. Durch Modifikation des Carbacholringes gelang die Entwicklung des Orciprenalins, das heute das einzige Sympathomimetikum mit annähernd gleicher β₁- und β₂-Selektivität ist. Dessen Einsatzbereich beschränkt sich vornehmlich auf kardiale Indikationen wie bradykarde Arrhythmien einschließlich AV-Überleitungsstörungen. Zusätzlich dient es als Antidot bei Überdosierungen von β₁-Sympatholytika (Betablocker) und als Reservemittel zur Behandlung des Asthma bronchiale. Durch weitere Molekülvariationen der Aminogruppe wurden Arzneistoffe mit relativer Selektivität für β₂-Rezeptoren entwickelt, deren kardiale Nebenwirkungen wesentlich geringer ausgeprägt sind. Die Tabelle 1 zeigt die allgemeinen Wirkungen der β-Adrenozeptoren im menschlichen Organismus [2].

Trotz ihrer vielseitigen Effekte auf die physiologische Funktion unterschiedlicher Organe finden solche selektiven β₂-Sympathomimetika vornehmlich Verwendung als Therapeutika obstruktiver Atemwegserkrankungen sowie zur Notfalltokolyse bei vorzeitiger Wehentätigkeit bzw. drohendem Abort. Während bei Letzterem die systemische Applikation indiziert ist, verläuft die Exposition im Atmungstrakt zumeist topisch in Form von Druckgasdosieraerosolen, Lösungen zur Verneblung bzw. Pulverinhalationssystemen. Die jeweiligen Eigenschaften der verschiedenen Vertreter der β₂-Sympathomimetika definieren die individuelle Wirksamkeit und Sicherheit ihrer therapeutischen Anwendung und werden daher im Folgenden genauer betrachtet.

Pharmakodynamik und -kinetik der β₂-Sympathomimetika

Bereits im 18. Jahrhundert beobachtete der britische Arzt Henry Hyde Salter bei Patienten mit Asthma bronchiale in plötzlichen Stresssituationen eine über den Sympathikus vermittelte Verringerung der Bronchialobstruktion. Auf der glatten Bronchialmuskulatur befinden sich viele Adrenozeptoren. Damit stellt sie die therapeutisch relevante Zielstruktur der β₂-Sympathomimetika dar. Durch Erregung der Gs-Protein-gekoppelten β₂-Rezeptoren resultiert ein erhöhter intrazellulärer cAMP-Spiegel, der die Aktivierung der Proteinkinase A katalysiert. Diese ist an der Phosphorylierung verschiedener Schlüsselproteine beteiligt, die den Tonus der Bronchialmuskulatur regulieren. Des Weiteren wird durch einen Anstieg der cAMP-Konzentration die Ca²⁺-Freisetzung aus intrazellulären Speichern sowie der Ca²⁺-Einstrom in die Muskelzelle gehemmt. Beides führt zu einer verringerten intrazellulären Konzentration an Ca²⁺-Ionen sowie der Relaxation der glatten Bronchialmuskulatur bzw. zur Aufhebung eines Bronchospasmus. Daneben wird eine Beteiligung pulmonaler Kalium-Kanäle als cAMP-unabhängiger Mechanismus vermutet, der ebenfalls zu einer Erschlaffung der Bronchialmuskulatur führt. Zudem wird durch Anregung der Flimmeraktivität auch die mukoziliäre Clearance erhöht und in geringem Maße auch die Mediatorfreisetzung aus aktivierten Mastzellen verhindert.

Aufgrund der Hydrophilie des Salbutamols aktiviert dieses den β₂-Adrenorezeptor bereits in extrazellulären Kompartimenten. Dadurch kann der rasche Wirkeintritt innerhalb weniger Minuten sowie die relativ kurze Wirkdauer von vier bis sechs Stunden erklärt werden. Formoterol dagegen besitzt eine höhere Lipophilie und bildet innerhalb der Zellmembran ein dosisabhängiges Arzneistoffdepot, wodurch sich die Wirkdauer bei schnellem Wirkeintritt auf bis zu zwölf Stunden verlängert. Salmeterol fungiert als Partial-agonist am β₂-Rezeptor und diffundiert trotz rascher Aufnahme in die Zellmembran nur langsam zur eigentlichen Bindungsstelle, was in einem um mehrere Minuten verzögerten Wirkeintritt resultiert [4]. Die verlängerte Wirkdauer von ca. zwölf Stunden erklärt sich möglicherweise durch die Lipophilie der Seitenkette, welche mit einer hydrophilen Bindungsstelle des Rezeptors nicht-kompetitiv und reversibel interagiert. Als bisher einziges „ultra“ langwirksames β₂-Sympathomimetikum zur Inhalation zeigt Indacaterol eine Wirkdauer von mindestens 24 Stunden, was eine einmal tägliche inhalative Applikation ermöglicht. Die anhaltende Wirkung erklärt sich hierbei weniger aus der langen Halbwertszeit von über 30 Stunden, sondern vielmehr aus dem spezifischen Verteilungsverhalten in der Zellmembran, insbesondere in Membranbestandteilen, die auch für die Signaltransduktion des Rezeptors eine Rolle spielen. Die vornehmlich zur peroralen bzw. intravenösen Applikation verfügbaren Arzneistoffe Tulobuterol, Clenbuterol und Bambuterol sollten nur angewendet werden, wenn eine zielgerichtete topische Verabreichung eines anderen β₂-Sympathomimetikums nicht möglich ist. Sie sind daher nur in Ausnahmefällen indiziert.

Durch die bevorzugt inhalative Anwendung der β₂-Adrenorezeptoragonisten wird die systemische Belastung im Vergleich zur oralen bzw. parenteralen Administration reduziert. Da die Bronchialmuskulatur direkt erreicht wird, können die Symptome der Atemnot bereits mit einer Einzeldosis von 0,1 bis 0,2 mg inhalativ behandelt werden, die notwendige perorale Dosis ist zehnfach höher. Abhängig von der Partikelgröße und Inhalationstechnik des Patienten gelangen jedoch nur etwa 10 bis 60% der nominal abgegebenen Dosis in die tieferen Atemwege. Daher müssen bei der Auswahl der Wirkstoffe nicht nur lungenspezifische Parameter (Ausmaß der pulmonalen Absorption, Verweildauer der Substanz im Lungengewebe) berücksichtigt werden, sondern auch mögliche systemische Einflüsse, wie die orale Bioverfügbarkeit. Sie ist aufgrund der mukoziliären Clearance der inhalierten Partikel in Richtung der Speiseröhre bedeutsam. Die totale Exposition des Arzneistoffs setzt sich somit aus der pulmonal sowie der gastrointestinal resorbierten Fraktion zusammen. Die verschluckten Anteile werden zum Großteil jedoch direkt in der Darmmukosa bzw. der Leber sulfatiert oder glucuronidiert und anschließend vorzugsweise renal eliminiert. Einzig Salmeterol und Indacaterol werden zum Teil unverändert bzw. nach Oxidation über den Faeces ausgeschieden.

Desensibilisierung der β₂-Rezeptoren

Langfristig provoziert der exzessive Gebrauch inhalativer β₂-Sympathomimetika die Desensibilisierung der Rezeptoren. Die zugrundeliegenden Mechanismen umfassen dabei verschiedene reversible Prozesse, die zu einer kurz-, mittel- sowie langfristigen Adaption der Ansprechbarkeit von β₂-Rezeptoren führen. Die initiale Aktivierung der Rezeptoren stimuliert anschließend deren Enzym-vermittelte Phosphorylierung, wodurch die weitere Signalübertragung gehemmt und eine übermäßige Aktivität der Adrenozeptoren verhindert wird. Während diese Autoregulation bereits nach wenigen Minuten vollständig aufgehoben ist, führt eine längerfristige Exposition mit β₂-Sympathomimetika zu einer zusätzlichen Internalisierung der Rezeptoren und einer Verminderung der Rezeptordichte auf der Zelloberfläche. Diese Toleranzentwicklung kann zwar einige Stunden andauern, verläuft nach Beendigung der Stimulation dennoch reversibel. Eine langandauernde Überstimulation führt zu einer signifikanten Erniedrigung der Rezeptorzahl. Dabei sind das Ausmaß und die Dauer der „Downregulation“ abhängig vom jeweiligen Zelltyp. Während Mastzellen einen hohen Grad der Desensibilisierung zeigen, verbleibt die Rezeptordichte der Zellen der glatten Bronchialmuskulatur bei kurz andauernder Stimulation mit β₂-Agonisten relativ stabil. Auch die Wirkpotenz des angewendeten β₂-Mimetikums scheint entscheidend zu sein: Im Gegensatz zu Formoterol und anderen Vollagonisten führt der dauerhafte Gebrauch von Salmeterol, einem Partialagonisten am Adrenozeptor, nicht zu einer Reduktion des bronchodilatierenden Effektes. Entscheidend für die Therapie des Asthma bronchiale erscheint zudem der positive Einfluss inhalativer Glucocorticoide, die eine Erhöhung der Gentranskription von β₂-Adrenozeptoren induzieren und ferner die Mechanismen der Rezeptor-Entkoppelung negativ regulieren.

Polymorphismen der β₂-Rezeptoren

Heutzutage sind mindestens 80 Polymorphismen des β₂-Rezeptorgens bekannt, wovon insgesamt drei Punktmutationen im Fokus einer möglichen Veränderung der Rezeptorfunktion, Ligandenbindung oder Signaltransduktion stehen. Dadurch kann die Wirksamkeit endogener Agonisten sowie der β₂-Sympathomimetika beeinträchtigt oder aber das Risiko für unerwünschte Arzneimittelwirkungen erhöht werden. Ein Polymorphismus der Rezeptor-spezifischen Aminosäuresequenz in Position 16 (Arg → Gly) resultiert in einer erhöhten Wahrscheinlichkeit der Desensibilisierung wegen verminderter Rezeptordichte bei Patienten mit der Gly-Isoform [6]. Andere Studien dagegen zeigen jedoch, dass nach regelmäßiger Salbutamol-Inhalation die Arg-Isoform mit einer verminderten Effektivität der Bronchodilatation bzw. einer erhöhten Exazerbationsrate einhergeht [7]. Ein weiterer Polymorphismus in Position 27 (Gln → Glu) scheint dagegen einen protektiven Effekt auf die Toleranzentwicklung auszuüben [8]. Eine dritte Mutation an Position 164 (Thr → Ile) tritt zwar überaus selten auf, befindet sich jedoch in der Sequenz der Rezeptorregion, in der die Interaktion mit β₂-Agonisten vermutet wird. Klinische Daten, die die Relevanz dieser Mutation für die Asthma-Therapie untersuchen, standen jedoch lange Zeit aus. Dieses Jahr konnte erstmals gezeigt werden, dass eine Therapie mit langwirksamen β₂-Mimetika bei Patienten mit der seltenen Ile-Isoform mit einer erhöhten Rate an asthmatischen Exazerbationen einhergeht [9].

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen

Das Nebenwirkungsprofil topisch applizierter β₂-Sympathomimetika hängt von der Art der Formulierung, der jeweiligen Dosis und von der Klassifikation als kurz- bzw. langwirksames Mimetikum ab. Die Substanzen werden vorzugsweise in niedriger Dosierung inhalativ appliziert, um das Ausmaß der systemischen Bioverfügbarkeit, welche maßgeblich die Art und Intensität der Nebenwirkungen definiert, zu reduzieren. Bei Gabe höherer Dosierungen sowie bei oraler bzw. i.v. Applikation, zum Beispiel zur Behandlung eines schweren, langandauernden Asthmaanfalls (Status asthmaticus) oder zur Notfalltokolyse, ist jedoch mit vermehrtem Auftreten unerwünschter Arzneimittelwirkungen zu rechnen. Als solche sind häufig zentralnervöse Störungen wie Nervosität und Tremor zu nennen. Auch kardiale Nebenwirkungen wie Tachykardien werden beobachtet, die sich aufgrund der Stimulation von β₁-Rezeptoren des Herzens ausbilden bzw. nach β₂-vermittelter Vasodilatation als Reflextachykardie zu charakterisieren sind. Hinzu kommt oftmals die Symptomatik der Angina pectoris, da sich der kardiale Sauerstoffverbrauch erhöht. Weiterhin besteht die Gefahr einer Hypokaliämie bzw. einer daraus resultierenden Arrhythmie, da die veränderte Aktivität der Na⁺/K⁺-ATPase in der Skelettmuskulatur deren Kalium-Aufnahme verstärkt. Die gesteigerte Glykogenolyse in der Leber erhöht zudem die Neigung zur Hyperglykämie.

Achtung Interaktion! β₂-Sympathomimetika und Betablocker

Als wichtigste Wechselwirkung gilt die gleichzeitige Gabe von β₁-Sympatholytika (Betablocker), einschließlich solcher zur Anwendung am Auge, da diese die Wirkung der Sympathomimetika inhibieren können. Die simultane Behandlung mit Chinidin, trizyklischen Antidepressiva, Phenothiazinen oder Monoaminoxidase-Hemmstoffen erhöht aufgrund verlängerter QT-Intervalle die Neigung zu ventrikulären Arrhythmien. Ein erhöhtes arrhythmogenes Risiko besteht weiterhin bei Patienten, die zur Anästhesie mit halogenierten Kohlenwasserstoffen behandelt werden, da diese das Myokard gegenüber sympathischen Einflüssen sensibilisieren. Auch L-Dopa, L-Thyroxin und Alkohol senken die kardiale Toleranz gegenüber β₂-Sympathomimetika. Diuretika, Xanthin-Derivate und Steroide können zudem eine Hypokaliämie unter β₂-Mimetika verstärken, wobei eine gleichzeitige Therapie mit herzwirksamen Glykosiden durch die Hypokaliämie erneut die Anfälligkeit für Arrhythmien erhöht.

Da vor allem nicht-selektive Betablocker bronchokonstriktorisch wirken, ist ihr Einsatz bei Patienten mit obstruktiven Atemwegserkrankungen kritisch zu beurteilen, da hier ein Asthmaanfall ausgelöst werden kann bzw. die Wirkung von β₂-Mimetika antagonisiert wird. β₁-selektive Betablocker führen zwar deutlich seltener und in geringerem Ausmaß als nicht-selektive Vertreter zur Bronchokonstriktion, wodurch β₂-Sympathomimetika weiterhin dilatatorisch wirken können. In Abhängigkeit weiterer Faktoren, wie Infektionen und Allergenexposition, kann die kritische Dosis jedoch äußerst niedrig sein, sodass auch topisch applizierte Betablocker in Form von Augentropfen eine Exazerbation auslösen können.

Kontraindikationen der β₂-Sympathomimetika

Kontraindikationen sind vornehmlich bei der systemischen Anwendung zur Tokolyse sowie bei der Verwendung unselektiver β-Sympathomimetika zu beachten. Hierzu gehören Hyperthyreose sowie kardiovaskuläre Erkrankungen wie Hypertonie, koronare Herzkrankheit und tachykarde Herzrhythmusstörungen. Aufgrund der möglichen Hyperglykämie kann im Fall eines Diabetes mellitus eine lebensgefährliche Ketoazidose forciert werden.

β₂-Sympathomimetika bei Schwangeren

Die Behandlung des Asthma bronchiale mit inhalativen β₂-Sympathomimetika bei schwangeren Frauen unterscheidet sich nicht von den Empfehlungen für nicht-schwangere und gilt sowohl für die Dauertherapie als auch für die Bedarfsmedikation. Die inhalative Anwendung der zugelassenen Wirkstoffe während der Schwangerschaft ist hinreichend untersucht und gilt als sicher, da die Exposition weder das fetale Wachstum stört noch zur Steigerung der Komplikationsrate, der perinatalen Mortalität bzw. Früh- und Fehlgeburtenrate führt [11].

Systemische β₂-Mimetika werden zur Tokolyse eingesetzt, z.B. bei vorzeitiger Wehentätigkeit oder drohender Frühgeburt. Durch die Stimulation uteriner β₂-Rezeptoren wird die Relaxation der glatten Muskulatur der Gebärmutter (Myometrium) vermittelt. In Deutschland wird hierzu hauptsächlich Fenoterol i.v. appliziert und damit eine 24- bis 48-stündige Verlängerung der Schwangerschaft erreicht, wobei der Anstieg der mütterlichen Herzfrequenz einen dosislimitierenden Faktor darstellt. Aufgrund der schlechten Verträglichkeit und des Risikos solch lebensbedrohlicher Nebenwirkungen bei systemischer Gabe von β₂-Mimetika wurden auch vermehrt Alternativmedikationen etabliert. Galten β₂-Agonisten lange Zeit als Tokolytika der ersten Wahl, stehen heute auch Calcium-Antagonisten, Oxytocin-Rezeptorantagonisten sowie COX-2-Inhibitoren im Fokus der Therapie. Eine 2011 veröffentlichte Leitlinie des Royal College of Obstericians and Gynecologists (RCOG) bescheinigte diesen Substanzen eine bessere Verträglichkeit und Wirksamkeit als β₂-Mimetika, jedoch fehlen bislang direkte systematische Vergleiche aller tokolytisch wirksamen Substanzen [12].

β₂-Sympathomimetika bei Asthma bronchiale

Asthma bronchiale ist eine chronisch-entzündliche Erkrankung, die sich durch eine reversible Atemwegsobstruktion auszeichnet und mit einem funktionellen sowie strukturellen Umbau des Bronchialgewebes sowie einer unspezifischen Hyperreagibilität der Atemwege einhergeht. Die medikamentöse Therapie des Asthma bronchiale folgt einem Stufenplan, der dem Schweregrad des Krankheitsbildes angepasst ist [15], wie Tabelle 4 zeigt.

Obwohl inhalativ applizierte Cortison-Präparate aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirkung bei milden Formen der Erkrankung hinreichend erscheinen, benötigen viele Patienten oftmals zusätzlich Bronchodilatatoren zur Linderung ihrer Symptome. Kurzwirkende β-Mimetika wie Fenoterol, Salbutamol und Terbutalin sollten dabei bedarfsorientiert inhaliert werden und gelten als erste Wahl zur Behandlung einer akuten Bronchialobstruktion (Reliever). Die Broncholyse tritt innerhalb weniger Minuten nach Applikation ein und hält ca. drei bis sechs Stunden an. Ab einem mittel- bis schwergradig persistierenden Asthma (Stufe 3 und 4) kann eine Dauertherapie durch regelmäßige Inhalation der langwirksamen β-Mimetika wie Salmeterol bzw. Formoterol ergänzt werden (Controller). Wegen seines verzögerten Wirkeintritts ist Salmeterol jedoch nicht zur bedarfsorientierten Therapie geeignet, kann aber der Kontrolle nächtlich auftretender Asthma-Episoden dienen. LABA sollten zur Anfallsprophylaxe stets mit inhalativen Glucocorticoiden kombiniert werden [16]. Der klinische Vorteil der Kombinationstherapie wurde bereits auf Zellebene erforscht. Danach unterstützen Glucocorticoide die Wirksamkeit der LABA, indem sie beispielsweise durch Expressionserhöhung der β-Adrenozeptoren einer möglichen Toleranzentwicklung entgegenwirken. Andererseits unterstützen langwirksame β-Mimetika die antiinflammatorischen Effekte der inhalativen Glucocorticoide, da diese die Translokation des Glucocorticoid-Rezeptors in den Zellkern fördern und die Bindung an die DNA erleichtern.

Sicherheit der β₂-Agonisten: Problem Monotherapie

Eine systemische Dauertherapie mit LABA ist dagegen nur indiziert, wenn die Asthma-Symptomatik mit inhalativen Formulierungen nicht ausreichend behandelt werden kann. Bevorzugt werden hier Substanzen mit langer Wirkdauer wie Clenbuterol bzw. Bambuterol, wobei bei Letzterem erst im Blut bzw. Gewebe durch Hydrolyse des Carbaminsäureesters das aktive β₂-Mimetikum Terbutalin freigesetzt wird. Trotz ihrer therapeutischen Wirksamkeit wird vor allem die Sicherheit der β₂-Agonisten kontrovers diskutiert. Insbesondere asthmabedingte Todesfälle sowie lebensbedrohliche Anfälle wurden im Zusammenhang mit der Exposition von (kurz- bzw.) langwirksamen β₂-Sympathomimetika beobachtet, wobei die assoziierte Mortalität mit 1 bis 4 je 100.000 Todesfälle ein ausgesprochen seltenes Ereignis darstellt. Bedenken hierzu kamen bereits in den 1960er Jahren auf, als Isoproterenol, ein nicht-selektives β₂-Mimetikum, in hohen Dosen inhalativ appliziert wurde. Tatsächlich sank die Zahl asthmabedingter Todesfälle, nachdem diese Substanz vom Markt genommen wurde. Eine Kausalität der Ereignisse lag nahe, da eine hohe Exposition an β₂-Agonisten mit einer erschwerten Kontrolle des zugrunde liegenden Entzündungsgeschehens und somit dem Risiko einer lebensbedrohlichen Exazerbation einhergeht.

Auch bei Fenoterol zeigte sich ein Anstieg asthmabedingter Todesfälle, wohingegen eine ausreichende Anwendungssicherheit des weniger potenten Salbutamols mehrfach bestätigt wurde [17]. Bezüglich der langwirkenden β₂-Agonisten zeigte eine Studie aus dem Jahr 1993 (Serevent nationwide surveillance study) mit mehr als 25.000 Asthma-Patienten, dass die Anwendung von Salmeterol möglicherweise mit einer erhöhten Rate an asthmabedingten Todesfällen einherging. Aufgrund des unzureichenden Studiendesigns und der ungenügenden statistischen Power folgte 2006 die SMART-Studie (The Salmeterol Multicenter Asthma Research Trial), die eine signifikante Erhöhung lebensbedrohlicher Exazerbationen nach Anwendung langwirkender β₂-Mimetika gegenüber Placebo bestätigte. Allerdings beschränkte sich die Signifikanz auf Patienten, die entgegen der gültigen Leitlinien keine Basistherapie mit inhalativen Glucocorticoiden anwandten. Demzufolge erklärte die FDA (Food and Drug Administration) 2009, dass die erhöhte Zahl asthmabedingter Todesfälle ausschließlich für die Monotherapie mit Salmeterol bzw. Formoterol allein gilt, nicht jedoch für deren Anwendung in Kombination mit antiinflammatorisch wirksamen Glucocorticoiden [18].

Trotz der absoluten Notwendigkeit der Anwendung inhalativer Glucocorticoide neigen Asthma-Patienten oftmals dazu, deren Exposition zugunsten eines kurz- oder langwirkenden β₂-Agonisten zu vernachlässigen, da sie keine unmittelbare Wirkung der Glucocorticoide bemerken [19]. Daher sind neben Einzelpräparaten auch Fixkombinationen erhältlich. Kombinationspräparate erhöhen aufgrund der klinischen und pharmakologischen Vorteile der Arzneistoffkombination die Wirksamkeit der Asthma-Behandlung und stellen die antientzündliche Basistherapie mit Glucocorticoiden sicher. Zudem muss hierbei die korrekte Anwendung nur einer Applikationshilfe erlernt werden, wodurch sich die Patientencompliance erhöht. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2003 bestätigte bereits, dass Asthma-Patienten mit einer Fixkombination aus Fluticasonpropionat und Salmeterol eine 40% höhere Wahrscheinlichkeit für eine Zunahme des Peakflows von mehr als 15 bzw. 30 l/min hatten als Anwender der freien Kombination beider Wirkstoffe [20].

β₂-Sympathomimetika bei COPD

Laut WHO entwickelt sich die chronisch-obstruktive Atemwegserkrankung (COPD) bis zum Jahr 2050 zur weltweit dritthäufigsten erkrankungsbedingten Todesursache. Heutzutage leiden etwa 9 bis 10% aller Menschen über 40 Jahre an einer COPD, welche alle obstruktiven Lungenerkrankungen mit der typischen AHA-Symptomatik (Auswurf, Husten, Atemnot) umfasst. Diese Symptome führen zu einer progressiven Einschränkung der Atmung, die im Gegensatz zum Asthma bronchiale nicht bzw. nicht vollständig reversibel verläuft. Derzeit existiert keine medikamentöse Therapie, um den Verlust der Atemkapazität anhaltend zu verhindern. Aktuelle Leitlinien empfehlen die symptomatische Erweiterung der Bronchien durch kurz- oder langwirkende Bronchodilatatoren, die sich positiv auf die Lungenfunktion, das Atemvolumen sowie das subjektive Empfinden der Symptomatik auswirken. Neben β₂-Mimetika stehen auch muscarinerge Acetylcholin-Rezeptorantagonisten wie Tiotropiumbromid und Ipratropiumbromid im Fokus. Sie beugen vermutlich besser einer akuten Verschlechterung der Atemkapazität vor. Dies steht in Übereinstimmung mit der zentralen Rolle des Acetylcholins in der Pathophysiologie der COPD. Patienten in fortgeschritteneren Krankheitsstadien erhalten dagegen oftmals Arzneimittelkombinationen zur Symptomkontrolle und Besserung der Beschwerden. Ärzte kombinieren üblicherweise langwirkende Vertreter wie Formoterol und Tiotropiumbromid, wobei neben bronchienerweiternden Medikamenten auch inhalierbare Glucocorticoide verschrieben werden. Sie zeigen einen positiven Effekt auf die Häufigkeit von Exazerbationen und verbessern damit die Lebensqualität.

Neue Behandlungsstrategien fokussieren sich auf die Entwicklung neuartiger Therapieansätze sowie auf die Optimierung etablierter Therapieprinzipien. Hierbei ist die Wirkverlängerung von Bronchodilatatoren ein wichtiger Ansatz. Sie soll die Compliance der Patienten erhöhen. Das neue ultra-langwirksame β₂-Sympathomimetikum Indacaterol ist seit Anfang 2010 zur Bronchien-erweiternden Erhaltungstherapie bei COPD zugelassen und weist einen sehr frühen Wirkeintritt auf. Es wirkt mindestens 24 Stunden. Mehrere klinische Studien belegten zwar einen signifikanten Vorteil im Vergleich zu Placebo, jedoch konnte eine Zulassungsstudie keinen Vorteil gegenüber der Anwendung muscarinerger Acetylcholin-Rezeptorantagonisten nachweisen [21, 22]. Der Vorteil liegt vor allem in der einmal täglichen Gabe. Sie könnte eine Option bei Patienten mit Polymedikation sein. Aufgrund der geringen Erfahrung mit Indacaterol sollten die bereits etablierten Arzneistoffe aber weiterhin bevorzugt angewandt werden. 

Literatur

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[23] Stiftung Antidoping Schweiz. www.antidoping.ch