Kriterien für den Aut-idem-Ausschluss

Über eine Tatsache war sich die Expertenrunde schnell einig: Patienten, die eine kontinuierliche Therapie mit konstanten Wirkstoffspiegeln benötigen, sollen diese auch erhalten. Allerdings weisen Arzneimttel, die vom G-BA als gleich eingestuft werden, also als austauschbar gelten und dabei trotzdem eine kontinuierliche Therapie gewährleisten sollen, durchaus Unterschiede auf. Dieser Tatsache ist man sich mittlerweile auch beim G-BA bewusst. Resultat ist nach langem Hin und Her schlussendlich die Substitutionsausschlussliste. Sie schließt bestimmte Wirkstoffe explizit nicht nur von der Pflicht zur Substitution, sondern generell von der Substitution aus. Beurteilungskriterien des G-BA, die für einen Ausschluss sprechen, sind

• eine enge therapeutische Breite,
• eine nicht nur patientenindividuell begründete, relevante klinische Beeinträchtigung sowie
• gemäß Fachinformation ein Drug Monitoring oder eine vergleichbare Anforderung zur Therapiekontrolle, die über die Phase der Therapieeinstellung hinausgeht, so dass eine Ersetzung durch ein anderes wirkstoffgleiches Arzneimittel nicht ohne ärztliche Kontrolle möglich ist.

Ob diese Kriterien ausreichen, sinnvoll sind oder ob Ergänzungen notwendig sind, sollte im Rahmen der Round-Table-Diskussion erarbeitet werden.

Kriterien für aut idem

Eines der grundlegenden Probleme bei der Substitution besteht darin, dass „aut idem“, auf Deutsch „oder das Gleiche“, keineswegs bedeutet, dass das jeweilige Präparat in allen Belangen gleich ist. So ist zwar in der Arzneimittelrichtlinie festgelegt, dass es sich um den gleichen Wirkstoff, in gleicher Wirkstärke und in gleicher oder (in den Augen des G-BA) vergleichbarer Darreichungsform handeln muss. Zudem müssen die Präparate in mindestens einer Indikation übereinstimmen. Dass bei der Frage der vergleichbaren Darreichungsform die Ansichten des G-BA mit dem pharmazeutischen Sachverstand nicht immer vereinbar sind, was Prof. Dr. Henning Blume (Oberursel), Mitautor der aktualisierten DPhG-Leitlinie zur Guten Substitutionspraxis, gleich zu Beginn der Diskussion deutlich machte, ist dabei nur das Eine. Das Andere ist, dass für das Wirkprofil eines Arzneimittels auch andere Parameter als nur Wirkstoff und die Dosierung eine wesentliche Rolle spielen, beispielsweise die Kinetik. Wie sehr sich einzelne, im Rahmen der Aut-idem-Regelung austauschbare Präparate, hinsichtlich ihres Wirkeintritts, ihrer Wirkdauer oder der Zeit bis zur maximalen Wirkung unterscheiden, wurde unter anderem am Beispiel von Opioiden von Prof. Dr. Werner Weitschies aus Greifswald (Pharm. Technologie) und Prof. Dr.. Kuno Güttler aus Köln (Pharmakologie) eindrucksvoll dargelegt. Klinisch untermauert wurden die Kinetik-Daten mit einer Studie, die Dr. Gerhard Müller-Schwefe, Göttingen, Vizepräsident der Deutschen Schmerzliga, vorstellte. Die Untersuchung zeigte, dass der dosisäquivalente Wechsel von einem stark wirksamen Opioid-Analgetikum (WHO Stufe III) auf ein wirkstoffgleiches Alternativpräparat bei mehr als drei Viertel der befragten Patienten eine Verschlechterung der Schmerzintensität zwischen einem und drei Punkten auf der Schmerzskala mit sich brachte. Diese Verschlechterung ist in den Augen der Autoren sicher nicht nur auf psychische Effekte, sondern zumindest anteilig auch auf ein verändertes Wirkprofil zurückzuführen. Dem gegenüber stand eine Kostenersparnis von im Mittel 0,96 Euro pro Patient am Tag.

Bioäquivalenz unter Generika

Zustande kommen diese Abweichungen im Wirkprofil dadurch, dass in der Vergangenheit bei der Beurteilung der Bioäquivalenz im Rahmen der generischen Zulassung Unterschiede in der Kinetik keine Rolle spielten. So konnte zum Beispiel ein Präparat, bei dem ein Teil eines Wirkstoffs schnell und ein Teil verzögert freisetzend ist, als äquivalent zu einem reinen Retard-Präparat eingestuft werden. Das wird mittlerweile kritischer gesehen und soll in Zukunft bei der Zulassung stärker berücksichtigt werden, berichtete Dr. Henrike Potthast vom BfArM. Bei Präparaten, die sich bereits im Markt befinden, greifen die neuen Kriterien allerdings nicht mehr. Um bei solchen Präparaten adäquat austauschen zu können, müssten Ärzte bzw. Apotheker genaue Kenntnisse der Kinetik besitzen. Frau Dr. Potthast wies außerdem auf einen weiteren Punkt hin, der häufig nicht berücksichtigt wird oder der vielleicht auch nicht allen bewusst ist: Der Nachweis der Bioäquivalenz verschiedener Generika untereinander ist nicht Gegenstand der Zulassung und daher in den meisten Fällen nicht belegt. Generische Zulassungen beziehen sich immer auf das Originalpräparat. In einigen Fällen werden noch eigene Daten durch den Generikahersteller ergänzt (sog. Hybridzulassungen), aber ein Vergleich mit anderen Generika ist nicht gefordert. Für die Praxis heißt das, ein Austausch Original gegen Generikum (abgesehen von Unterschieden der Kinetik) ist durch die Zulassungsdaten gedeckt, ein Austausch der Generika untereinander nicht.

Problem der Beweislast

Das erste Ausschluss-Kriterium des G-BA „Wirkstoffe mit geringer therapeutischer Breite“ ist wohl unter allen Beteiligten unstrittig und klar definierbar. Das zweite „eine nicht nur patientenindividuell begründete, relevante klinische Beeinträchtigung“ bringt bis auf einige wenige Indikationen wie die Therapie chronischer Schmerzen, bei denen die Beeinträchtigung mittlerweile als relativ unumstritten gilt, größere Schwierigkeiten mit sich. Denn wie belegt oder quantifiziert man eine nicht nur patientenindividuell begründete, relevante klinische Beeinträchtigung? Der Forderung des G-BA nach interventionellen Studien, die beweisen sollen, dass ein Austausch eines Therapeutikums tatsächlich Probleme mit sich bringt, also das Ziel haben, Therapieversager zu identifizieren, ist in den Augen von Professor Blume aus ethischen Gründen nicht nachzukommen. Vielmehr müsse man, so Harry Kletzko, Oberursel, Vizepräsident der Deutschen Schmerzliga, eine Umkehr der Beweislast fordern. Der G-BA solle den Nachweis erbringen, dass ein Austausch problemlos möglich ist. Nicht-interventionelle Studien wären hier ein probates Mittel (siehe auch die untenstehende Resolution).

Wirtschaftlicher Druck gefährdet die Therapie

Im weiteren Verlauf der Diskussion wurde dann die Problematik des Austauschs und dessen konkrete Folgen am Beispiel der Schmerztherapeutika bei Chronikern und der Antiepileptika aus Sicht von Betroffenen und Vertretern der Ärzteschaft dargestellt. Letztere sehen sich vor allem durch das ständig über ihnen schwebende Damoklesschwert „Regress“ nicht in der Lage, einen Austausch durch Setzen des Aut-idem-Kreuzes zu verhindern. So werde durch den wirtschaftlichen Druck der Therapieerfolg gefährdet. Vereinzelt klang aber auch durch, dass die Schuld am häufigen Präparatewechsel bei den Apothekern gesehen wird.

Ausschluss von der Substitution oder von der Substitutionspflicht

Dass bei bestimmten Arzneistoffen und Arzneiformen die Pflicht zur Substitution aufgehoben werden sollte, um eine kontinuierliche Therapie zu gewährleisten, in diesem Punkt sind sich alle Experten einig. Dass es aber derzeit beim G-BA um ein Verbot der Substitution geht und dass das einen gravierenden Unterschied zu einer Aufhebung der Substitutionspflicht darstellt und was das für Folgen haben könnte, zum Beispiel bei Lieferproblemen, wurde nur am Rande des Diskussion erwähnt. So stellte BAK-Präsident Dr. Andreas Kiefer die Forderung nach pauschalen Ausschluss-Regelungen, wie sie von den Patientenorganisationen gefordert werden und auch teilweise schon beschlossen sind, infrage. Kiefer plädierte dafür, kritische Präparate bzw. Wirkstoffe lediglich mit einem Ausrufezeichen zu versehen und den Umgang damit dem behandelnden Arzt und dem Apotheker zu überlassen. Denn das müsse für jeden Fall individuell entschieden werden, weil hier nicht nur die wissenschaftlich belegbare Austauschbarkeit eine Rolle spiele, sondern viele andere Parameter, wie zum Beispiel die Psyche des Patienten, erklärte Kiefer. Projekte wie Armin würden hier für die notwendige Unterstützung hinsichtlich des Informationstransfers und der Dokumentation sorgen. In diesem Zusammenhang wies auch Professor Blume noch einmal explizit darauf hin, dass auch die Leitlinie der DPhG kein Verbot der Substitution fordert, sondern lediglich einen kritischen Umgang damit und die Aufhebung der Pflicht zur Substitution in bestimmten Fällen.

Tatsächlich konkrete Kriterien für einen Ausschluss von der Pflicht zur Substitution herauszuarbeiten, fiel bei der Vielzahl der Diskussionsbeiträge nicht leicht. Letztendlich entsprechen die Parameter, auf die man sich festlegen will, denen, die in der Neufassung der Leitlinie der DPhG zur „Guten Substitutionspraxis“ verankert sind (siehe auch Resolution). Nämlich:

Von der Verpflichtung zur Substitution ausgeschlossen werden sollten,

• Arzneimittel mit Arzneistoffen, die eine enge therapeutische Breite haben: Dieses Kriterium des G-BA wird von Expertenseite bestätigt,
• Arzneimittel zur Behandlung von Krankheiten, bei denen die Dosierung individuell auf die Bedürfnisse des Patienten eingestellt werden muss (Opiate, Antiepileptika, Mittel gegen Morbus Parkinson – dies gilt hierbei für die retardierten Formen),
• retardierte Arzneiformen zum Erreichen gleichmäßiger Blutspiegel und
• Arzneimittel, die nach allgemeiner Auffassung auf Grund ihrer Komplexität nicht ausgetauscht werden sollen, wie z.B. Biosimilars und liposomale Zubereitungen.