Arzneimittelentwicklung

Studiendesign und Biometrie

Die wissenschaftliche Glaubwürdigkeit eines Ergebnisses ist zu einem großen Teil abhängig von der Planung der Studie. Wann immer möglich, werden kontrollierte klinische Studien mit objektivierbaren, nicht beeinflussbaren Messparametern gefordert. Schließlich soll herausgefunden werden, ob ein beobachteter Effekt tatsächlich dem Versuchsarzneimittel und nicht etwa dem Zufall oder gar dem natürlichen Verlauf der Krankheit zuzuschreiben ist.

Zu den allgemeinen Anforderungen an ein Studiendesign siehe die Tabelle 2. Die regulatorisch wichtigste Form der klinischen Studie ist die randomisierte kontrollierte Studie (randomised controlled trial, RCT). Im Zulassungsverfahren für neue Wirkstoffe ist sie für den Wirksamkeitsbeleg unabdingbar.

Prüfplan

Für jede klinische Untersuchung muss vorab ein Prüfplan (Clinical Trial Protocol) erstellt werden. In diesem wird Folgendes festgelegt:

• Fragestellung der Studie,
• Zahl der Probanden/Patienten einschließlich der Methodik für deren Auswahl (Ein- und Ausschlusskriterien),
• Prüfdesign und Prüfmedikation mit der Dosierung,
• Zuteilung der Versuchspersonen zur Verum- und zur Vergleichs- bzw. Plazebo-Gruppe (möglichst randomisiert),
• Parameter für die Bewertung der Wirksamkeit und der Verträglichkeit einschließlich der statistischen Methodik für die Abschätzung der Unterschiede zwischen den Behandlungen und deren klinische Relevanz,
• Planung für die statistische Auswertung (Biometrie).

Für die praktische Umsetzung müssen darüber hinaus eine Prüferinformation (Investigator’s Brochure) sowie für jede Versuchsperson ein individueller Erhebungsbogen (Prüfbogen, Case Report Form, CRF) bereitgestellt werden.

Sponsor, Prüfarzt, Monitor

Die Verantwortlichkeiten für die ordnungsgemäße Durchführung einer klinischen Studie sind unter mehreren Personen aufgeteilt.

• Der Sponsor (meist ein Pharmaunternehmen) trägt die Verantwortung für die Veranlassung, Organisation und Finanzierung einer klinischen Prüfung bei Menschen (§ 4 Abs. 24 AMG). Er oder sein Vertreter muss einen Sitz in einem EU- oder EWR-Mitgliedstaat haben. Der Sponsor wählt die Prüfer und Prüforte aus, erstellt die Prüferinformation, erledigt die behördlichen Formalitäten, stellt das Prüfpräparat zur Verfügung, sorgt für die Erarbeitung des Abschlussberichts und für die Versicherung der Probanden.
• Der Prüfer ist in der Regel ein für die Durchführung der klinischen Prüfung verantwortlicher Arzt. Für die Tätigkeit kommen nicht nur Beschäftigte in Kliniken, sondern auch Angehörige von Auftragsforschungsinstituten (Contract Research Organisation, CRO) oder Angestellte des pharmazeutischen Unternehmens selbst infrage. Wird eine klinische Prüfung in einer Prüfstelle von einer Gruppe von Personen durchgeführt, so ist der Prüfer der Leiter dieser Gruppe. Wird eine Prüfung in mehreren Prüfstellen durchgeführt, so benennt der Sponsor einen Prüfer als Leiter der klinischen Prüfung (LKP).
• Der Monitor, meistens ein Mitarbeiter des Sponsors, stellt die Kommunikation zwischen dem Sponsor und dem Prüfer her. Er besucht den Prüfer vor, während und nach Abschluss einer Studie, sorgt für die Einhaltung des Prüfplans und eine korrekte Datenerfassung (Data Verification) in den Prüfbögen.

Dokumentation, Verlaufskontrolle und Abschlussbericht

Die Dokumentation einer Studie stützt sich im Wesentlichen auf den Studienordner beim Sponsor (Trial Master File) sowie den/die Prüfarztordner (Investigator Site File). Das Trial Master File muss ständig fortgeführt und komplettiert werden. Während der Abwicklung eines Studienprogramms und/oder nach Beendigung der Studie werden außerdem systematische Überprüfungen (Audits) durchgeführt, und zwar von einer unabhängigen Einheit beim Sponsor oder von einem externen Auftragsunternehmen. Innerhalb eines Jahres nach Beendigung der klinischen Prüfung muss der Sponsor einen zusammenfassenden Bericht über die klinische Prüfung (Clinical Study Report) vorlegen. Dies gilt für jede klinische Prüfung, unabhängig davon, ob sie vollständig abgeschlossen oder vorzeitig beendet wurde.

Pharm/Tox und Klinik im Zulassungsantrag

Die Ergebnisse der einzelnen Studien zur Pharmakologie/Toxikologie und zur Klinik werden im Zulassungsdossier nach den formalen Vorgaben des Common Technical Documents (CTD) in jeweils drei Teilmodulen aufbereitet (Tab. 3).

Der klinische Teil des Antrags enthält im Übrigen auch die abschließende Nutzen/Risiko-Bewertung des neuen Arzneimittels. Die Angaben im Zulassungsdossier müssen es ermöglichen, sich ein objektives und wissenschaftlich ausreichend fundiertes Urteil über das Arzneimittel zu bilden. Aus diesem Grund müssen die Ergebnisse aller ärztlichen und klinischen Prüfungen vorgelegt werden, sowohl die günstigen als auch die ungünstigen.

Transparenz bei klinischen Prüfungen

GCP-konforme klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln in der EU werden seit 2004 in dem Register European Union Drug Regulating Authorities Clinical Trials (EudraCT) erfasst und erhalten hiernach als zentrales Identifikationsmerkmal eine EudraCT-Nummer. Auf das Register hat die Öffentlichkeit derzeit nur einen sehr beschränkten Zugriff, damit die Vertraulichkeit der Daten streng gewahrt bleibt und die legitimen Interessen der Sponsoren, die viel Geld in die Studien investiert haben, geschützt werden. Auf verstärkten Druck hat die EMA jedoch jüngst zusammen mit der Industrie, Ärzte- und Patientenorganisationen eine gemeinsame Politik beschlossen, die den allgemeinen Zugang zu Ergebnissen klinischer Studien deutlich verbessern soll.

Informationen über in Deutschland genehmigte Arzneimittelprüfungen finden sich im Portal PharmNet.Bund (www.pharmnet-bund.de). Die Datenbank kann gezielt nach Arzneimitteln, Studienphasen etc. durchsucht werden.

Nicht kommerzielle klinische Prüfungen

In der Regel werden klinische Untersuchungen von der pharmazeutischen Industrie mit dem Ziel durchgeführt, hiermit eine Zulassung für ein neues Arzneimittel oder auch für eine neue Indikation zu erwirken (kommerzielle Studien). Daneben können aber auch Universitäten oder andere Institutionen, Ärzte an Kliniken oder Forschungsgemeinschaften klinische Studien in Angriff nehmen. Solche Studien werden als „Wissenschafts-initiierte Prüfungen“ oder „Investigator-initiated Trials (IIT)“ bezeichnet. Sie gelten als „nicht kommerzielle klinische Prüfungen“ und befassen sich typischerweise mit der Therapie seltener Erkrankungen, der Therapieoptimierung oder auch der Anwendung zugelassener Arzneimittel in der Pädiatrie. Da für IITs bestimmte formale Erleichterungen gewährt werden, ist die Einstufung einer Studie als nicht kommerziell an klare Kriterien gebunden.

Klinische Prüfung an Kindern

Die klinische Erforschung an Kindern unterliegt strengen Schutzvorschriften. Erschwert wird sie zum anderen dadurch, dass Kinder keine einheitliche Population sind. Man spricht hier von einem „Moving target“, das in fünf jeweils getrennt zu beurteilende Altersstufen eingeteilt wird: Frühgeborene, Neugeborene, Säuglinge und Kleinkinder, Kinder, Jugendliche (Heranwachsende).

Um die pädiatrische Forschung dennoch verstärkt auf den Weg zu bringen, wurde im Jahr 2006 die EU-Verordnung über Kinderarzneimittel (Nr. 1901/2006) erlassen. Sie trat am 26. Januar 2007 in Kraft. Bei der Europäischen Arzneimittelagentur wurde nach der Verordnung ein neuer Ausschuss, das Paediatric Committee (PDCO), eingerichtet. Er ist seitdem der zentrale Ansprechpartner für alle Fragen der pädiatrischen Arzneimitteltherapie in der Europäischen Union.

Nach der Verordnung ist die Untersuchung der Anwendung an Kindern im Rahmen der Zulassung für jedes neue Arzneimittel obligatorisch. Mit einer triftigen Begründung – etwa bei Erkrankungen, die nur bei Erwachsenen vorkommen – kann ein Antragsteller hiervon freigestellt werden (Einzel- oder Gruppen-Freistellung, „waiver“). Generell von der Verpflichtung ausgenommen sind Generika, Arzneimittel mit mindestens zehnjähriger allgemeiner medizinischer Verwendung in der EU („well-established use“), Homöopathika und traditionelle pflanzliche Arzneimittel sowie vergleichbare biologische Arzneimittel (biosimilars).

Bereits zu einem sehr frühen Zeitpunkt in der klinischen Entwicklung müssen die Antragsteller ihren pädiatrischen Prüfplan (Paediatric Investigational Plan, PIP) zur Genehmigung beim PDCO einreichen. Seine Erfüllung (PIP-Compliance) wird in der Folge streng überwacht. Gibt es Probleme oder zeitliche Verzögerungen in der Umsetzung, so kann auf Antrag ein Aufschub (deferral) gewährt werden.

Für Arzneimittel, die bereits für Erwachsene zugelassen sind, kann optional eine weitere Zulassung für die Anwendung in der Pädiatrie beantragt werden (Paediatric Use Marketing Authorisation, PUMA). Hierfür gibt es einen zusätzlichen Unterlagenschutz vor Zweitanmeldern. Bislang wurde von dieser Möglichkeit allerdings kaum Gebrauch gemacht.

Ausblick: Neue Verordnung über klinische Prüfungen

Gerade in den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass der europäische Rechtsrahmen für die Durchführung klinischer Studien wegen der vielfältigen und unübersichtlichen Genehmigungsverfahren nicht optimal ist. Dies gilt speziell, wenn sie multizentrisch oder sogar multinational durchgeführt werden. So ist die Zahl der klinischen Prüfungen in der EU von 2007 bis 2011 um 25% zurückgegangen. Im Juli 2012 hat die Europäische Kommission daraufhin den Entwurf eines neuen Rechtsaktes vorgelegt. Er hat die Form einer Verordnung und wird deshalb in allen Mitgliedstaaten ohne vorherige Umsetzung in nationales Recht unmittelbar gelten, was für mehr Kohärenz sorgen soll. Nach langen und intensiven Beratungen und Diskussionen wurde die Verordnung im April 2014 verabschiedet und am 27. Mai 2014 im Amtsblatt der Europäischen Union veröffentlicht.

Die neue Verordnung (536/2014/EU) besteht aus 85 Erwägungsgründen, 99 Artikeln und sieben Anhängen (siehe Tab. 4) inklusive einer Gegenüberstellung der Artikel zur Richtlinie 2001/20/EG. In die Anhänge wurden wesentliche Inhalte aus dem derzeitigen Band 10 von EudraLex mit den Leitlinien zu klinischen Prüfungen integriert (siehe DAZ 2014, Nr. 22, S. 60, Tab. 3).

Was wird sich ändern und wann?

Definitionen:

Die derzeit geltende Definition einer klinischen Prüfung nach der Richtlinie 2001/20/EG wurde präzisiert und an internationale Vorgaben (ICH, OECD) angepasst. Nunmehr wird unterschieden zwischen „klinischer Studie (clinical study)“ und „klinischer Prüfung (clinical trial)“. Außerdem wird die sogenannte „minimalinterventionelle klinische Prüfung (low-intervention clinical trial)“ neu eingeführt, die weniger strengen Regeln unterliegen soll. Die neue Verordnung gilt nicht für sämtliche klinischen Studien, sondern nur für klinische Prüfungen (interventionell).

EU-Portal und EU-Datenbank:

Auf der EU-Ebene wird ein Portal eingerichtet, über das alle Genehmigungsanträge für klinische Prüfungen, auch die rein nationalen, eingereicht und sämtliche nachfolgenden Informationen zwischen dem Sponsor und den betroffenen Mitgliedstaaten, in denen die Prüfung durchgeführt wird, ausgetauscht werden müssen. Die eingespeisten Daten werden dann in einer neuen EU-Datenbank zu klinischen Prüfungen gespeichert.

Genehmigungsverfahren:

Das Genehmigungsprozedere wird vereinfacht und erheblich gestrafft. Es besteht aus zwei Teilen, die in der Regel parallel nebeneinander ablaufen:

Für den Bewertungsbericht Teil I (europäisch) wird ein berichterstattender Mitgliedstaat (reporting Member State, RMS) benannt. Er beurteilt unter anderem den erwarteten therapeutischen Nutzen und den Nutzen für die öffentliche Gesundheit, die Eigenschaften der Prüfpräparate, die Relevanz der klinischen Prüfung, einschließlich der Frage, ob die Prüfungsteilnehmer die zu behandelnden Bevölkerungsgruppen abbilden sowie die Vollständigkeit und Angemessenheit der Prüferinformation.

Der Bewertungsbericht wird dann über das EU-Portal dem Sponsor und die übrigen betroffenen Mitgliedstaaten (Member States concerned, CMS) geschickt, um zu einer koordinierten und konsolidierten, einheitlichen Entscheidung zu kommen. Gegebenenfalls darf der Sponsor in dieser Phase noch einmal nachbessern. Bringt ein Mitgliedstaat innerhalb der vorgegebenen Frist in dieser Phase keine Einwände gegen Teil I vor, so gilt seine Zustimmung als erteilt. Ein Ausscheren (opt out) ist nur unter sehr eingeschränkten Bedingungen möglich.

Für den Bewertungsbericht Teil II beurteilt jeder betroffene Mitgliedstaat, in dem die Prüfung staatfinden soll, den Antrag für sein Hoheitsgebiet im Wesentlichen im Hinblick auf ethische Fragen (Ethikkommission), die Modalitäten der Einwilligung nach Aufklärung, die Aufwandsentschädigung für Prüfer und Teilnehmer, die Rekrutierung der Teilnehmer sowie die Eignung der Prüfzentren/Prüfer und die Deckungsvorsorge.

Das Verfahren schließt mit einer einheitlichen Entscheidung für alle an der klinischen Prüfung beteiligten Staaten ab. Aus formalen Gründen sind jedoch nach wie vor jeweils einzelne nationale Genehmigungen nötig, die dann auch rechtlich angreifbar sind. Hiermit entfallen nicht nur bürokratische Hindernisse, es gelten zukünftig auch einheitliche Fristen für die Bewertung der Anträge. Eine Studie kann dann in allen Ländern zum gleichen Zeitpunkt beginnen.

Wichtig für den Sponsor:

Er kann seinen Antrag zurückziehen, aber nur für alle Staaten insgesamt. Sponsoren, die nicht in der Union niedergelassen sind, müssen einen gesetzlichen Vertreter in der Union benennen.

Wichtig für die Mitgliedstaaten:

Jeder muss eine nationale Kontaktstelle für die Genehmigungsverfahren benennen. Die Kontaktstellen arbeiten auf der EU-Ebene in einer neu einzurichtenden Koordinations- und Beratungsgruppe für klinische Prüfungen (KBkP) zusammen.

Neue Aufgaben für die Kommission:

Zur Ergänzung oder Änderung bestimmter „nicht wesentlicher Vorschriften“ der Verordnung wird die Europäische Kommission ermächtigt, sogenannte „delegierte Rechtsakte“ (delegated acts) zu erlassen. Hierbei geht es im Wesentlichen um Änderungen in den Anhängen der Verordnung zur Anpassung an den technischen Fortschritt oder darum, der Entwicklung der internationalen Vorschriften im Bereich klinischer Prüfungen (z.B. ICH) Rechnung zu tragen. Außerdem kann die Kommission „Durchführungsrechtsakte“ (implementing acts) erlassen, um sicherzustellen, dass die Verfahren ordnungsgemäß und reibungslos ablaufen.

Ab wann greift die neue Verordnung?

Die Verordnung ist am zwanzigsten Tag nach ihrer Veröffentlichung im Amtsblatt der Europäischen Union in Kraft getreten. Sie wird jedoch nicht sofort angewendet, sondern frühestens ab dem 28. Mai 2016 – und das auch nur dann, wenn zu diesem Zeitpunkt das EU-Portal und die EU-Datenbank uneingeschränkt funktionsfähig sind. Ansonsten wird es weitere Verzögerungen geben. Gleichzeitig wird die Richtlinie 2001/20/EG damit aufgehoben. In Deutschland werden damit der sechste Abschnitt des AMG mit den Vorschriften zur klinischen Prüfungen (§§ 40–42b) sowie die nationale GCP-Verordnung in weiten Teilen obsolet. 

Literatur

Richtlinie 2001/20/EG des Europäischen Parlaments und des Rates vom 04.04.2001 zur Angleichung der Rechts- und Verwaltungsvorschriften der Mitgliedstaaten über die Anwendung der Guten klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Humanarzneimitteln. Amtsblatt Nr. L 121 vom 01.05.2001, S. 34–44

Verordnung (EU) Nr. 536/2014 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 16. April 2014 über klinische Prüfungen mit Humanarzneimitteln und zur Aufhebung der Richtlinie 2001/20/EG. Amtsblatt der Europäischen Union Nr. L 158, S. 1–77

Richtlinie 2003/94/EG der Kommission vom 08.10.2003 zur Festlegung der Grundsätze und Leitlinien der Guten Herstellungspraxis für Humanarzneimittel und für zur Anwendung beim Menschen bestimmte Prüfpräparate. Amtsblatt Nr. L 262 vom 14.10.2003, S. 22–26

Empfehlung für Ärzte, die in der biomedizinischen Forschung am Menschen tätig sind (Deklaration von Helsinki) von Juni 1964, mehrfach revidiert (Stand: 2013)

Verordnung über die Anwendung der Guten Klinischen Praxis bei der Durchführung von klinischen Prüfungen mit Arzneimitteln zur Anwendung am Menschen (GCP-Verordnung – GCP-V) vom 9. August 2004. BGBl I S. 2081, zuletzt geändert durch Artikel 4 der Verordnung vom 3. November 2006. BGBl I S. 2523

Zweite Allgemeine Verwaltungsvorschrift zur Änderung der Allgemeinen Verwaltungsvorschrift zur Anwendung der Arzneimittelprüfrichtlinien vom 11.10.2004. BAnz Nr. 197 vom 16.10.2004

3. Bekanntmachung zur klinischen Prüfung von Arzneimitteln am Menschen. Gemeinsame Bekanntmachung des BfArM und des PEI zum Antrag auf Genehmigung einer klinischen Prüfung bei der zuständigen Bundesoberbehörde nach § 40 Abs. 1 Satz 2 Arzneimittelgesetz (AMG) sowie § 7 der Rechtsverordnung nach § 42 Abs. 3 AMG (GCP-V), zur Anzeige nachträglicher Änderungen während der Durchführung klinischer Prüfungen nach § 10 sowie zur Anzeige der Beendigung einer klinischen Prüfung nach § 13 Abs. 8 und 9 dieser Rechtsverordnung vom 10. August 2006

Empfehlungen des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte und des Paul-Ehrlich-Instituts zur Planung, Durchführung und Auswertung von Anwendungsbeobachtungen vom 7. Juli 2010

Verordnung (EG) Nr. 1901/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 12. Dezember 2006 über Kinderarzneimittel und zur Änderung der Verordnung (EWG) Nr. 1768/92, der Richtlinien 2001/20/EG und 2001/83/EG sowie der Verordnung (EG) Nr. 726/2004. Amtsblatt Nr. L 378 vom 27.12.2006, S. 1–18

Verordnung (EG) Nr. 1902/2006 des Europäischen Parlaments und des Rates vom 20. Dezember 2006 zur Änderung der Verordnung 1901/2006 über Kinderarzneimittel. Amtsblatt Nr. L 378, S. 20–21

Bekanntmachung des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte, des Paul-Ehrlich-Instituts und des Bundesministeriums für Gesundheit vom 21. Oktober 2009. Nicht-kommerzielle klinische Prüfungen. Zusammenfassung der regulatorischen Voraussetzungen