Nicht alles Gold, was glänzt

Das Risiko, Gallensteine zu entwickeln, nimmt ab dem 40. Lebensjahr deutlich zu. Frauen sind 2- bis 3-mal häufiger betroffen als Männer. Man schätzt, dass mehr als 20 von 100 Frauen und etwa 10 von 100 Männern Steine in der Gallenblase oder in den Gallengängen haben. Mitte der 80er Jahre wurden in Deutschland pro Jahr etwa 80.000 Cholezystektomien, also operative Entfernungen der Gallenblase, vorgenommen. Im Jahr 2003 waren es bereits 170.000 Eingriffe, inzwischen liegt die Zahl bei mehr als 190.000.

Nach der Refluxkrankheit dürfte die Cholezystolithiasis, das Gallensteinleiden, die gastroenterologische Erkrankung sein, welche hierzulande die höchsten Behandlungskosten verursacht.

Cholesterol-Steine am häufigsten

Gallensteine sind kristalline Gebilde im biliären (Gallen-) System, die sich aus normalen oder atypischen Bestandteilen der Gallenflüssigkeit zusammensetzen. Davon sind rund 80% Cholesterol-Steine bzw. gemischte Steine, die einen hohen Cholesterol-Anteil aufweisen. Bei den Übrigen handelt es sich um braune oder schwarze Pigment-Steine.

Die menschliche Leber produziert täglich um die 700 ml dünnflüssige Gallenflüssigkeit, die interdigestiv in der Gallenblase gespeichert und eingedickt wird. Hauptbestandteil mit etwa 80% ist Wasser, in dem verschiedene Substanzen gelöst sind, wie das Hämoglobin-Abbauprodukt Bilirubin und insbesondere Cholesterol, Phospholipide und Gallensäuren. Diese bilden im Darm Mizellen mit den Fettsäuren und Monoacylglyceriden, die durch enzymatische Spaltung des mit der Nahrung aufgenommenen Fetts entstanden sind, und ermöglichen dadurch deren Verdauung.

Auch in der Galle halten Phospholipide und Gallensäuren das wasserunlösliche Lipid Cholesterol in Form von Mizellen in Lösung. Das Mischungsverhältnis dieser drei Stoffe darf hierbei nur in sehr engen Grenzen schwanken.

Die unterschiedlichen Gallensteine sind Resultate von komplexen pathophysiologischen Kaskaden, die hier vereinfacht dargestellt werden:

• Cholesterol-Steine: Bei einem relativen Überschuss an Cholesterol wird das Löslichkeitsgleichgewicht überschritten, und es fallen Cholesterol-Kristalle aus. Vor allem Calcium-Salze fördern bei längerer Verweildauer die Aggregation zu Konkrement und schließlich zu Gallensteinen.
• Schwarze Pigment-Steine: Diese entstehen im Wesentlichen durch eine Bilirubin-Übersättigung der Galle mit der Folge einer Ausfällung von Calcium-Bilirubinat zusammen mit anderen Calcium-Salzen und Matrixproteinen.
• Braune Pigment-Steine: Ihrer Entstehung liegt in der Regel eine bakterielle Infektion der Gallenwege zugrunde, meist im Zusammenhang mit einer Obstruktion. Hierbei bewirken bakterielle Enzyme die Ausfällung von Gallensalzen, konjugiertem Bilirubin und Lipiden.

Eine Art Vorstufe im Sinne einer Mikrolithiasis bildet „Sludge“: Hierbei handelt es sich um viskös eingedickte Galle, je nach Störung durchsetzt mit kleinen, 0,5 bis 1 mm messenden Präzipitaten aus Cholesterol-Kristallen, Calcium-Bilirubinat, weiteren Calcium-Salzen, Lipiden und Mucin. Sludge kann spontan reversibel sein, aber auch rezidivieren oder in eine Steinbildung übergehen.

Hauptrisikofaktor: fettreiche Ernährung

Verschiedene Risikofaktoren für die Bildung von Gallensteinen sind schon länger bekannt und wurden im Angloamerikanischen gern schlagwortartig als „6-F-Regel“ zusammengefasst: female, fair (bedeutet hier „hellhäutig“), fat, forty (40), fertile (betr. Frauen), family (vgl. Tab. 1).

Inzwischen geht man davon aus, dass bis zu 80% der Fälle den heutigen Lebensgewohnheiten geschuldet sind. So tragen eine fettreiche Ernährung, Hypercholesterolämie sowie Diabetes zur Entstehung vor allem von Cholesterol-Gallensteinen bei. Die Vermutung, dass es einen kausalen Zusammenhang zwischen einem hohen Body-Mass-Index und symptomatischen Gallensteinen gibt, stützen die Resultate einer jüngst veröffentlichten dänischen Studie: Stieg der BMI um 1 Punkt, erhöhte sich das Gallensteinrisiko um 7%.

Rund drei Viertel der Gallensteine sind „stumm“, d.h. die Träger haben keine spezifischen Symptome. Manchmal äußern Patienten ein Beschwerdemuster aus Fett- und Kaffeeunverträglichkeit, postprandialem Unwohlsein, bitterem Aufstoßen und Blähungen. Diese sogenannte biliäre Dyspepsie zeigt jedoch keine wirkliche kausale Verknüpfung zum Gallensteinleiden, da sie einerseits ebenso häufig Menschen ohne nachweisbare Gallensteine betrifft und andererseits auch nach einer Cholezystektomie auftreten kann. Es handelt sich also um ein funktionelles Beschwerdebild.

Gallenkolik bei Steinwanderung

Zu typischen Schmerzen kommt es, wenn Steine die Mündung der Gallenblase bzw. den Ductus cysticus (Gallenblasengang) passieren oder verlegen. Dies geschieht bei etwa 25% der Steinträger. Dieser konstant intensive, dumpfe und beklemmende Schmerzzustand – allgemein als „Gallenkolik“ bezeichnet – tritt episodisch „aus voller Gesundheit“ auf, oftmals nachts, und ist nicht zwangsläufig nahrungsabhängig. Innerhalb 15 Minuten bis einer Stunde erreichen die Schmerzen ihr Maximum und dauern eine halbe bis wenige Stunden an. Meist sind sie im rechten und mittleren Oberbauch lokalisiert, können aber auch in den Rücken und die rechte Schulter ausstrahlen. Vegetative Begleitsymptome wie Brechreiz, Erbrechen und Schwitzen sind nicht selten, auch kann ein flüchtiger Ikterus auftreten (s. Kasten). Oft sind die Patienten sehr unruhig und wälzen sich hin und her.

Vor allem entzündliche Komplikationen

Wandert der Stein weiter in den Ductus choledochus oder an die Mündung in das Duodenum, zeigt der Patient einen andauernden, sogenannten cholestatischen Ikterus, weil sich nun durch die Verlegung des Hauptgallengangs die Gallenflüssigkeit bis zur Leber zurückstaut (s. Abb. 1).Weitere Komplikationen äußern sich als bakterielle und schmerzhafte Entzündung der Gallenblase (Cholezystitis) bzw. der Gallenwege (Cholangitis). Die häufigsten Erreger sind E. coli, Streptococcus faecalis (Enterokokken), Klebsiellen, Enterobacter und Clostridium perfringens.

Bei einer Cholangitis kommt es zur sogenannten Charcot-Trias: Schmerzen im rechten Oberbauch, Fieber (evtl. mit Schüttelfrost) und Ikterus.

Bei schwerem Verlauf kann sich eine vollständig mit Eiter gefüllte und häufig tastbare Gallenblase ausbilden, das Gallenblasenempyem. Die Gefahr einer Penetration mit nachfolgender Peritonitis ist hoch. Eine chronisch rezidivierende Cholezystitis kann mit der Zeit zu einer Schrumpfgallenblase führen oder zu einer „Porzellangallenblase“. Letztere zeigt eine Fibrosierung und Kalzifizierung der Gallenblasenwand und geht mit einem signifikant erhöhten Risiko für ein Gallenblasenkarzinom einher. Dieses ist insgesamt dennoch selten und tritt in der Regel jenseits des 70. Lebensjahres auf.

Auch außerhalb der Gallenwege scheinen Gallensteine ein Risikopotenzial zu bergen. Wie eine deutsche Langzeit-Beobachtungsstudie mit 46.468 weiblichen und männlichen Teilnehmern zeigte, haben Menschen mit Gallensteinen ein um 24% erhöhtes Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Im Widerspruch zu früheren Untersuchungen senkte eine operative Entfernung der Gallenblase dieses kardiovaskuläre Risiko nicht.

Goldstandard Sonografie

Nur etwa 10% der Cholesterol-Steine und rund 50% der (deutlich selteneren) Pigment-Steine haben einen genügend hohen Calcium-Gehalt, um auf einer Abdomen-Röntgenleeraufnahme sichtbar zu sein. Goldstandard – auch zur Erkennung von Komplikationen – ist daher inzwischen die transabdominale Ultraschalluntersuchung in variablen Schnittebenen und mindestens zwei Lagerungsvarianten. Ob der Ductus cysticus frei und die Gallenblase kontraktionsfähig ist, klärt eine Funktionssonografie: Verkleinert sich die Gallenblase nach einer Reizmahlzeit, ist der D. cysticus in der Regel nicht blockiert.

Gallensteine verursachen per se zunächst keine Laborwertveränderungen. Sind Cholestaseparameter wie γ-GT, alkalische Phosphatase und direktes Bilirubin dauerhaft erhöht, spricht dies für eine Verlegung des Ductus choledochus. Bei isolierter Erhöhung des C-reaktiven Proteins und Leukozytose besteht Verdacht auf eine Cholezystitis. Steigen die Werte der Serumamylase oder -lipase an, ist dies als Hinweis auf eine biliäre Pankreatitis zu werten.

Endoskopische Alternative

Da sich Steine im Ductus choledochus sonografisch oft eher schwierig darstellen lassen, ist bei hochgradigem Verdacht auch eine ERC oder ERCP indiziert (endoskopisch retrograde Cholangiografie oder Cholangiopankreatikografie). Hierbei wird über ein oral eingeführtes Endoskop Kontrastmittel retrograd (entgegen der normalen Flussrichtung der Gallenflüssigkeit) in die Gallenwege injiziert. Unter radiologischer Durchleuchtung werden Stenosen oder Blockaden sichtbar, die sowohl durch Steine als auch durch tumoröse Raumforderungen von außen verursacht sein können. Vorteil dieser diagnostischen Methode ist, dass sie gleichzeitig auch therapeutisch genutzt werden kann, indem sie eine Steinextraktion oder -zertrümmerung ermöglicht.

Auch an genetische Ursachen denken

Generell beträgt die erbliche Komponente bei der Entstehung von Gallenblasensteinen etwa 25%. Vor allem bei symptomatischen Steinen vor dem 40. Lebensjahr oder biliären Schmerzen nach Cholezystektomie sollte auch an diese Ursachen gedacht werden:

• Eine Variante des ABCG8-Gens forciert den CholesterolTransport aus der Leber in die Gallenwege und verdoppelt dadurch das Steinrisiko.
• Bei Defizienz des ABCB4-Gens ist die Phospholipidkonzentration im Verhältnis zur Gallensäuren- und CholesterolKonzentration vermindert.

Die Therapie hängt davon ab, ob ein Patient mit Gallensteinen schmerzhafte Beschwerden hat oder nicht:

• Die überwiegende Mehrheit der in sonografischen Prävalenzstudien erfassten Steinträger ist asymptomatisch; die Wahrscheinlichkeit von Symptomen beträgt in den ersten fünf Jahren nach Diagnosestellung zwei bis vier Prozent pro Jahr. Daher stellt die asymptomatische Cholezystolithiasis in der Regel keine Indikation zur Behandlung dar. Ausnahmen sind Patienten mit Porzellangallenblase, Gallenblasenpolypen und eventuell Fälle mit Gallensteinen über 3 cm Durchmesser.
• Anders bei symptomatischen Gallensteinen: Hier besteht nach einer ersten Gallenkolik ein 50%iges Risiko für weitere Ereignisse innerhalb eines Jahres, und das Risiko für Komplikationen, etwa einer akuten Cholezystitis, beträgt ein bis drei Prozent pro Jahr. Allerdings kann sich das Risiko nach fünf beschwerdefreien Jahren wieder auf das eines asymptomatischen Steinträgers reduzieren. Dennoch werden Patienten mit symptomatischen Gallensteinen, zumal bei rezidivierenden Koliken, in der Regel operiert. Methode der Wahl ist heute die laparoskopische Cholezystektomie.

Auch Nitroglycerin kann helfen

Symptomatisch kann eine leichte Gallenkolik mit Spasmolytika wie N-Butylscopolamin (als Zäpfchen) behandelt werden, bei Bedarf in Kombination mit peripher wirksamen Analgetika wie Diclofenac, Indometacin, Metamizol oder Paracetamol. Studien haben gezeigt, dass die Gabe von NSAR auch die Wahrscheinlichkeit senken kann, im Verlauf einer Gallenkolik eine akute Cholezystitis zu entwickeln. Außer mit den genannten Substanzen konnten Gallenkoliken auch mit Glyceroltrinitrat (Nitroglycerin) als Zerbeißkapsel erfolgreich gelindert werden. In schweren Fällen wird N-Butylscopolamin intravenös verabreicht und kann mit Opiaten wie Pethidin oder Buprenorphin kombiniert werden. Für mindestens 24 Stunden sollte der Patient eine Nahrungskarenz einhalten und anschließend auf fette, gebratene oder „reizende“ Nahrung verzichten.

Früh-OP der Intervall-OP überlegen

Bei 90% der Patienten mit akuter Gallenblasenentzündung ist die Ursache ein passagerer oder dauerhafter Verschluss des Ductus cysticus, und bei bis zu 30% drohen Komplikationen wie ein Empyem oder eine Perforation. Daher besteht hier laut der letzten S3-Leitlinie die chirurgische Indikation für eine „frühelektive“ laparoskopische Entfernung der Gallenblase. Allerdings liegen hier nicht nur die Operationszeiten höher, sondern auch die OP-Risiken einschließlich der Rate für die Konversion in eine konventionelle „Bauch-OP“.

Daher favorisieren viele Gastroenterologen initial eine konservativ-antibiotische Therapie, in der Regel mit Fluorchinolonen (z.B. Ciprofloxacin). Ziel ist, den Patienten nach Rückgang der Symptome und Infektionszeichen „im Intervall“ zu operieren. Allerdings sprechen die Ergebnisse der aktuellen deutschen ACDC-Studie mit rund 620 Patienten dafür, dass die Früh-OP innerhalb von 24 Stunden der Antibiose für mindestens 48 Stunden mit späterer OP überlegen ist: die Morbiditätsraten bei frühzeitiger Operation waren deutlich niedriger (11,8% vs. 34,4%).

Medikamentöse Steinauflösung schwierig

Nichtchirurgische Methoden der Steinbeseitigung haben heute kaum noch Bedeutung, vor allem die extrakorporale Stoßwellenlithotrypsie zur Zerkleinerung von Gallenblasensteinen.

In Einzelfällen, etwa bei Patienten mit hohem Operationsrisiko, kann eine orale medikamentöse Litholyse mit Ursodesoxycholsäure (UDCA) durchgeführt werden. Ursodesoxycholsäure ist eine tertiäre Gallensäure; steigt ihre Konzentration in der Galle, wird Cholesterol besser löslich, und Cholesterol-Steine lösen sich allmählich auf. Therapievoraussetzungen sind eine funktionierende, sich nach einer Reizmahlzeit kontrahierende Gallenblase und der Nachweis von nicht verkalkten Steinen, die idealerweise kleiner als 5 mm sein sollten. Die Therapie ist in der Regel langwierig, die Lyserate nach sechs Monaten mit 60% gerade akzeptabel. Grundsätzlich muss der Patient auf die mit 30 bis 50% relativ hohe Rezidivrate aufmerksam gemacht werden.

Prophylaktisch kann Ursodesoxycholsäure eingesetzt werden, um die Gallensteinbildung während einer forcierten Gewichtsreduktion (Fasten) zu verhindern. 

Literatur

[1] Leitlinie der Deutschen Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselerkrankungen und der Deutschen Gesellschaft für Viszeralchirurgie. Diagnostik und Therapie von Gallensteinen. AWMF-Leitlinien-Register Nr. 021/008, 2007 (zzt. in Überprüfung)

[2] Frey M, Griblez D. Cholecystolithiasis. Schweiz Med Forum 2001;32/33:805-809

[3] Erkrankungen der Gallenblase und -wege. In: Herold G, et al. Innere Medizin, 2014

[4] Lankisch PG, Mahlke R, Lübbers H. Das akute Abdomen aus internistischer Sicht. Dtsch Ärztebl 2006;33(103):A2179-A2188

[5] Stender S, Nordestgaard, BG, Tybjaerg-Hansen A. Elevated body mass index as a causal risk factor for symptomatic gallstone disease: A Mendelian randomization study. Hepatology 2013;6(58):2133-2141

[6] Weikert C, Wirth J, di Giuseppe R, et al. Presence of gallstones and the risk of cardiovascular diseases. Eur J Prev Cardiol; Epub 31.10.2013

[7] Gutt, CN, Encke J, Köninger J, et al. Acute Cholecystitis: Early Versus Delayed Cholecystectomy, A Multicenter Randomized Trial (ACDC Study, NCT00447304). Ann Surg 2013;258(3):385-393