"ARNI" – die neue Wunderwaffe?

In der Studie (PARADIGM-HF) konnten kardiovaskuläre Todesfälle und Herzinsuffizienz-bedingte Klinikeinweisungen (kombinierter primärer Endpunkt) durch LCZ696 signifikant um 20 Prozent reduziert werden. Und auch der symptomatische Status der Patienten verbesserte sich unter LCZ696 stärker als unter dem ACE-Hemmer. Behandelt wurden 8442 Patienten über mehr als zwei Jahre. Sie erhielten zur bestmöglichen Standardtherapie LCZ696 (2×200 mg) oder Enalapril (2×10 mg). Dass Enalapril die Mortalität im Vergleich zu Placebo bei Herzinsuffizienz signifikant verringert, weiß man seit Langem. In der Paradigm-HF-Studie sank unter LCZ696 die Gesamtsterberate in vergleichbarem Ausmaß und zwar nicht gemessen an Placebo, sondern im Vergleich zu Enalapril.

Das Wirkprinzip von LCZ696 basiert zum einen auf der bei Herzinsuffizienz seit Langem als Therapieprinzip etablierten Blockade des RAS durch Valsartan und zum anderen auf der zusätzlichen Inhibition von Neprilysin – ein Enzym, das für den Abbau von natriuretischen Peptiden (ANP und BNP) verantwortlich ist. ANP und BNP sind vasodilatatorische Botenstoffe, die Gegenspieler zum vasokonstriktorisch wirkenden Angiotensin II darstellen und an verschiedenen Stellen an der Blutdruckregulation beteiligt sind. Unter anderem senken sie das Plasmavolumen durch eine erhöhte Diurese und Natriurese. Blockiert man das abbauende Enzym, führen die erhöhten ANP- und BNP-Spiegel zu einer Senkung der Vor- und Nachlast sowie zu einer Steigerung des Herzzeitvolumens.

Die Zulassung soll bis Ende 2014 für die USA und Anfang 2015 in der EU beantragt werden. Firmenvertreter bezeichnen LCZ696 als „einen der bedeutendsten Fortschritte der letzten zehn Jahre auf dem Gebiet der Kardiologie“ und auch in der Presse wird die Frage nach einem „neuen Goldstandard“ laut (NZZ), oder man sieht die bisherige Säule der Herzinsuffizienz-Therapie, die ACE-Hemmer, bereits wanken (Ärztezeitung).

Bei aller Euphorie gibt es allerdings möglicherweise einen Haken. Das Target der neuen Substanz, Neprilysin, ist als Zielmolekül für Antidementiva im Gespräch. In Tierversuchen konnte gezeigt werden, dass Neprilysin auch für den Abbau von Amyloid-Beta-Proteinen im Gehirn wichtig ist. Neprilysin-defiziente Mäuse zeigten deutliche Demenz-Erscheinungen. Daher besteht zumindest theoretisch die Möglichkeit, dass eine längerfristige Einnahme der neuen Substanz Demenzen begünstigen bzw. deren Verlauf beschleunigen könnte. 

Quelle

DOI: 10.1056/NEJMoa1409077