Diabetes-Kombi auf dem Prüfstand

Das Protein GLP 1 (glucagon-like-peptide 1) gehört zu den Inkretin-Hormonen. Es wird von den L-Zellen im Darm sezerniert und gilt als eine wichtige Zielstruktur zur Behandlung von Diabetes mellitus Typ 2. Eingesetzt werden niedermolekulare Inhibitoren der GLP-1-abbauenden Enzyme sowie gentechnisch hergestellte Peptid-Analoga (Exenatid [Byetta^®], Liraglutid [Victoza^®] oder Lixisenatid [Lyxumia^®]), die eine längere Halbwertszeit haben als das humane Protein. GLP-1-Mimetika werden als alternative oder ergänzende Option eingesetzt, wenn durch die alleinige Anwendung oraler Antidiabetika keine ausreichende Blutzuckerkontrolle erreicht werden kann. Im März 2012 erteilte die EMA zudem die Zulassung für Exenatid in Kombination mit allen Basalinsulinen. Neuere Vertreter wie Lixisenatid sollen zukünftig sogar als Fixkombination mit Insulin glargin erhältlich sein [1]. Die teils komplementären Effekte der Wirkstoffe versprechen eine robuste und sichere Blutzuckerspiegelkontrolle, wie sie mit anderen Kombinationen nicht zu erzielen wäre. Kontrolliert Insulin vor allem die nüchtern- und postresorptiven Glucosespiegel, reduzieren GLP-1-Analoga durch ihre vielfältige Wirkweise postprandiale Blutzuckerschwankungen. Auch das Risiko von gefährlichen Hypoglykämien soll geringer sein als bei kombinierter Gabe von Bolus- und Basalinsulin. Da eine abschließende Analyse hierzu nicht vorlag, wurde in einer Metaanalyse untersucht, inwiefern sich die Kombination aus GLP-1-Analoga und Basalinsulin tatsächlich positiv auf die Blutzuckerkontrolle sowie das Gewicht von Typ-2-Diabetikern auswirkt und ob diese Kombination tatsächlich mit einem geringeren Risiko von Unterzuckerung einhergeht [2]. Dazu wurden 2905 klinische Studien im Zeitraum von 1950 bis 2014 identifiziert, deren Fokus auf der Behandlung mit GLP-1-Mimetika und/oder unterschiedlichen Basalinsulinen lag. Insgesamt 15 Studien (n = 4348 Patienten) wurden bezüglich der Endpunkte Blutzuckerkontrolle, Auftreten von Hypoglykämien und Gewichtszunahme eingeschlossen. Es zeigte sich, dass die Kombinationstherapie aus GLP-1-Analoga und Basalinsulin mit größerer Wahrscheinlichkeit die angestrebten Ziele der HbA_1c-Werte von 7% oder niedriger erreicht als andere antidiabetische Therapien. Dabei war das Risiko von Hypoglykämien nicht erhöht, und gleichzeitig wurde eine Gewichtsreduktion um durchschnittlich 3,22 kg erzielt. Verglichen mit Basal-Bolusinsulin-Regimen erzielte die Kombinationstherapie dagegen eine nur mäßig verbesserte Blutzuckerkontrolle, besaß allerdings ein weitaus geringeres Hypoglykämierisiko und führte zu einem um fast 6 kg höheren Gewichtsverlust bei den Diabetikern.

Wirksam und verträglich, aber teuer

Die Autoren geben jedoch auch zu, dass die Metaanalyse einige Limitationen aufweist. Die einbezogenen Studien zeigten zum Teil erhebliche Unterschiede in der jeweiligen Nachbeobachtungszeit, den Therapieregimen oder der Zusatzmedikation. Auch die teilweise Finanzierung durch die Hersteller sowie die Nicht-Verblindung einiger Studien gelten als mögliche Befangenheitsmerkmale. Dennoch, trotz dieser Einschränkungen erscheint die Therapie mittels GLP-1-Mimetika ausgesprochen sicher. Auch die Bemühungen der Pharmaindustrie, zukünftige Präparate als Fixkombination mit Basalinsulinen zu etablieren, sollte die Compliance von Typ-2-Diabetikern fördern.

Vor allem pharmakoökonomische Aspekte werfen jedoch die Frage auf, ob GLP-1-Agonisten in Zukunft tatsächlich orale Antidiabetika verdrängen werden. Sowohl Insuline als auch GLP-1-Analoga gehören zu den teuersten Medikamenten in der Diabetestherapie, sodass vermutlich das Kosten-Nutzen-Profil dieser Behandlung dafür ausschlaggebend sein wird, inwiefern sich diese vielversprechende Kombination letztendlich durchsetzt [3]. 

Quelle

[1] Perfetti R. Investigational New Insulin U300 www.sanofi.com/Images/ 33239_24062013_ADA_final_Web.pdf

[2] Eng C, Kramer CK, Zinman B, Retnakaran R. Glucagon-like peptide-1 receptor agonist and basal insulin combination treatment for the management of type 2 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Lancet 2014; published online 12. September, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61335-0

[3] Young LA, Buse JB. GLP-1 receptor agonists and basal insulin in type 2 diabetes. Lancet 2014; published online 12. September, http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61409-4

Apotheker André Said