Ponesimod bessert Plaque-Psoriasis

Ponesimod wird von Actelion entwickelt und ist ein oral einzunehmender selektiver Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-1-(S1P1)-Immunmodulator. Der Wirkstoff unterbindet die Auswanderung von Lymphozyten aus sekundärem lymphatischem Gewebe (z.B. aus Lymphknoten). Dadurch verringert sich die Zahl der im Blut zirkulierenden Lymphozyten, und ihr Eindringen in das Zielgewebe wird verhindert. In Korrelation mit der eingesetzten Dosis kommt es zu einer raschen Abnahme zirkulierender Lymphozyten. Dieser Effekt ist reversibel, und nach Absetzen von Ponesimod steigt die Zahl der Lymphozyten wieder an. Da andere zelluläre Funktionen des Immunsystems durch Ponesimod nicht beeinträchtigt werden, erscheint dieses Therapiekonzept – eine Sequestrierung der Lymphozyten – bei Autoimmunerkrankungen und chronisch inflammatorischen Erkrankungen sinnvoll und wird bereits in der Praxis umgesetzt. So ist beispielsweise Fingolimod, ein weiterer Sphingosin-1-Phosphat-Rezeptor-1-(S1P1)-Immunmodulator, bereits zur Therapie der multiplen Sklerose zugelassen. Ponesimod wird derzeit in Studien zur Behandlung der multiplen Sklerose und der Plaque-Psoriasis eingesetzt.

Erfolgreich bei chronischer Plaque-Psoriasis

In einer doppelblinden, multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten Phase-II-Studie wurde Ponesimod bei 326 Patienten mit mittelschwerer bis schwerer chronischer Plaque-Psoriasis eingesetzt, um Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit des Immunmodulators zu beurteilen. Die Probanden wurden mehreren Parallelgruppen zugeteilt und erhielten in einer 16-wöchigen Induktionsphase einmal täglich 20 mg bzw. 40 mg Ponesimod oder ein Placebo. Diejenigen Patienten einer Verumgruppe, die nach diesen 16 Wochen eine deutliche Besserung erfahren hatten (eine mindestens 50%ige Reduktion auf dem Psoriasis Area and Severity Index, PASI), erhielten anschließend eine zwölfwöchige Erhaltungstherapie (Verum oder Placebo). Der primäre Studienendpunkt war eine Reduktion des PASI-Werts um mindestens 75% nach 16 Wochen Therapie.

Der primäre Studienendpunkt wurde von knapp der Hälfte der mit Ponesimod therapierten Patienten erreicht (46% in der 20-mg-Ponesimod-Gruppe, 48% in der 40-mg-Ponesimod-Gruppe), in der Placebo-Gruppe waren es nur 13% (p < 0,000 für beide Ponesimod-Gruppen). Am Ende der Induktionsphase wurden Patienten, deren PASI-Wert sich in Woche 16 um 50% oder mehr verbessert hatte, erneut randomisiert und entweder mit Ponesimod weiter behandelt oder der Placebo-Gruppe zugewiesen. Insgesamt erhielten 219 Probanden eine zwölfwöchige Erhaltungstherapie, in der weitere Verbesserungen registriert wurden. So erreichten hier 71% der 20-mg-Ponesimod-Gruppe und 77% der 40-mg-Ponesimod-Gruppe den primären Studienendpunkt. Wurde ein Wechsel von der Verum-Gruppe in die Placebo-Gruppe vorgenommen, nahm die Wirksamkeit der Therapie rasch ab, und nur noch rund 40% erreichten den primären Studienendpunkt. Zu Beginn der Behandlung mit Ponesimod wurden vorübergehende Verminderungen der Herzfrequenz sowie ein vorübergehender Effekt auf die atrioventrikuläre Überleitung beobachtet. Die häufigsten Nebenwirkungen waren Dyspnoe, Schwindel und eine asymptomatische Erhöhung der Leberenzymwerte.

Erste Einschätzung

In einem Kommentar wird die klinische Wirksamkeit von Ponesimod eingeschätzt. Danach erscheint Ponesimod schwächer wirksam als TNF-alpha-Blocker und Inhibitoren von Interleukin 12, aber stärker wirksam als Apremilast (Phosphodiesterase-Hemmer, in den USA seit März 2014 zugelassen) und niedrig dosiertes Tofacitinib (Januskinase-Inhibitor; Zulassung von der EMA 2013 abgelehnt) sowie beinahe vergleichbar mit höher dosiertem Tofacitinib. Die Response-Rate von Ponesimod nach 16 Wochen entspricht etwa derjenigen von Methotrexat, dem derzeitigen Standard der oralen Psoriasis-Therapie. Das Fazit der Kommentatoren: Um eine weitere Bewertung vornehmen zu können, sind weitere Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit – insbesondere zur kardialen Sicherheit – erforderlich. 

Quelle

Vaclavkova A. et al. Oral ponesimod in patients with chronic plaque psoriasis: a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet online am 11.8.2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60803-5.

Ryan C. et al. Ponesimod – a future oral therapy for psoriasis? Lancet online am 11.8.2014 http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(14)61039-4.

Apothekerin Dr. Petra Jungmayr