Gliflozine, die Zweite

Der Wirkmechanismus der SGLT2-Inhibitoren, Gliflozine genannt, beruht auf einer Hemmung des SGLT2-Transporters, eines Natrium-Glucose-Cotransporters, der für die renale Glucose-Rückresorption im proximalen Tubulus zuständig ist (siehe Abbildung). Wird er blockiert, wird mehr Glucose über den Harn ausgeschieden. Bei Diabetikern ist das besonders effektiv, da bei ihnen die Glucose-Rückresorption erhöht ist. Neben der Senkung des Blutzuckers kommt es zu einer Gewichtsabnahme sowie aufgrund einer leichten osmotischen Diurese zu einer Blutdrucksenkung. Aber welche klinische Relevanz haben die einzelnen Effekte und wo liegen die Risiken?

Chancen ...

Blutzuckersenkung. Als add-on zu Metformin zeigte Canagliflozin in der Dosierung von 100 mg vergleichbare Wirksamkeit wie die Vergleichstherapie aus Metformin und Glimepirid bzw. Metformin und Sitagliptin. In der höheren Dosierung (300 mg) senkte die Canagliflozin/Metformin-Kombination den Blutzucker sogar etwas besser. Unter der Therapie mit Metformin und Canagliflozin traten zudem signifikant weniger Hypoglykämien auf als unter der Kombination Metformin mit Glimepirid (6,8% bei 100 mg Canagliflozin bzw. 8,2% bei 300 mg Canagliflozin vs. 40,9% unter Glimepirid).

Gewichtsverlust. Durch die erhöhte Glucose-Ausscheidung – etwa 70 g am Tag – gehen circa 300 kcal verloren, und es kommt zu einer Gewichtsabnahme. Der mittlere Gewichtsverlust unter Canagliflozin nach einem Jahr betrug in den Studien zwischen 3,3 kg und 4 kg und ist damit etwas höher als unter Sitagliptin, wo die Patienten im Schnitt etwas über ein Kilogramm an Gewicht verlieren. Die tatsächliche klinische Relevanz einer Gewichtsabnahme für kardiovaskuläre Endpunkte und die Progression des Diabetes konnte bisher (Ausnahme chirurgische Maßnahmen) nicht erbracht werden. Allerdings sind Diabetologen der Meinung, dass auch psychologische Effekte nicht zu unterschätzen sind: der Patient bekommt ein neues Medikament und sieht den Erfolg, der bei SGLT2-Inhibitoren sehr bald nach Therapiebeginn einsetzt, schnell auf der Waage. Das fördert die Motivation und so die Adhärenz. Antidiabetika, die eher zu Gewichtszunahme führen (Insulin, Glitazone, Sulfonylharnstoffe), die bei den meist übergewichtigen Typ-2-Diabetikern ohnehin nicht erstrebenswert ist, können einen gegenteiligen Effekt haben.

Blutdrucksenkung. Die leichte osmotische Diurese führt zu einer dosisabhängigen Blutdrucksenkung, die im Bereich dessen liegt, was mit der Gabe von 12,5 mg HCT erreicht werden kann, nämlich eine Senkung um etwa bis zu 5 mmHg. Da viele Diabetiker gleichzeitig eine Hypertonie aufweisen, ist das eine positive Nebenwirkung. Um die klinische Relevanz zu beurteilen, reichen allerdings die Daten derzeit noch nicht aus. Es könnte aber durchaus möglich sein, bei Diabetikern, die eine antihypertensive Kombinationstherapie erhalten und zusätzlich ein Gliflozin, die Dosierung des Diuretikums zu reduzieren.

Hypoglykämie-Risiko. Gliflozine wirken Insulin-unabhängig und verursachen an sich keine Hypoglykämien. Daher eignen sie sich besonders für Diabetiker, bei denen Unterzuckerung in jedem Fall vermieden werden muss, zum Beispiel bei berufsmäßigen Kraftfahrern. Da mittlerweile bekannt ist, dass Hypoglykämien ein eigenständiger kardiovaskulärer Risikofaktor sind, ist dies ein Vorteil, von dem eigentlich alle Diabetiker profitieren. Das niedrige Hypoglykämierisiko ist allerdings kein Alleinstellungsmerkmal von Canagliflozin oder den SGLT2-Inhibitoren, sondern gilt auch für Inkretinmimetika und Gliptine. Werden diese Wirkstoffe allerdings mit Insulin oder insulinotropen Wirkstoffen kombiniert, können Hypoglykämien auftreten.

Wirksamkeit bei Typ-1-Diabetes. Für die Wirkung der Gliflozine ist lediglich eine ausreichende Nierenfunktion, aber keine Eigeninsulin-Produktion notwendig, daher könnten sie auch eine Option für Typ-1-Diabetiker sein. In Studien zeigen sie bereits gute Effekte und können zu einer Reduktion der Insulin-Dosis führen. Für diese Indikation ist derzeit aber weder Canagliflozin noch ein anderer SGLT2-Inhibitor zugelassen.

... und Risiken

Exsikkose, Nykturie. Etwa eine zusätzliche Urinportion am Tag wird unter der Therapie mit Canagliflozin ausgeschieden. Um nächtliche Toilettengänge zu vermeiden, lautet die Empfehlung analog zu anderen diuretisch wirksamen Arzneimitteln, Canagliflozin morgens einzunehmen. Bei älteren gebrechlichen Patienten, die ohnehin aufgrund der in der Regel zu geringen Trinkmengen und/oder Einnahme von Diuretika ein hohes Exsikkose-Risiko haben, sollten SGLT2-Inhibitoren allerdings mit Vorsicht verordnet werden. Bei nachgewiesenem Volumenmangel muss dieser vor Beginn der Behandlung ausgeglichen werden.

Harnwegsinfekte und Pilzinfektionen. Eine erhöhte Glucose-Konzentration im Harn bietet ideale Wachstums- bedingungen für Mikroorganismen. Harnwegsinfektionen wurden, verglichen mit 4,0% unter Placebo, unter 100 mg und 300 mg Canagliflozin häufiger beobachtet (5,9% bzw. 4,3%). Die meisten waren leicht bis mäßig und mit Standardtherapie unter Fortsetzung der Behandlung mit Canagliflozin behandelbar. Die Inzidenz rezidivierender Infektionen war unter Canagliflozin nicht erhöht.

Deutlich häufiger traten vulvovaginale Candidosen auf. So wurden bei 10,4% der mit 100 mg Canagliflozin und 11,4% der mit 300 mg Canagliflozin behandelten Patientinnen Pilzinfektionen beobachtet, im Vergleich zu 3,2% unter Placebo. Die Infektionen traten meistens in den ersten vier Wochen der Behandlung auf. 2,3% der Patientinnen, die Canagliflozin einnahmen, erlitten mehr als eine Infektion. Bei männlichen Patienten wurde unter Verum eine erhöhte Rate von Entzündungen der Eichel (Balanitis) beobachtet (4,2% unter Canagliflozin 100 mg bzw. 3,7% unter Canagliflozin 300 mg vs. 0,6% unter Placebo). Minimieren lässt sich das Risiko für Infektionen der Harnwege und des Genitalbereichs durch entsprechende Hygieneschulungen der Patienten.

Langzeitfolgen für die Nieren. Das Prinzip, bei erhöhten Blutzuckerspiegeln die renale Eliminationsrate zu erhöhen, ist an sich physiologisch. Darauf beruhte früher die Diagnostik, die in der Antike in einer Geschmacksprobe des Urins bestand, und auch der Name der Krankheit Diabetes mellitus (= honigsüßer Durchfluss) ist darauf zurückzuführen. Allerdings wird in deutlich geringerem Ausmaß Glucose ausgeschieden, als es durch die Blockade des Transportes hervorgerufen wird. Bei manchen Menschen ist jedoch bedingt durch einen genetischen Defekt der SGLT2-Transporter nicht vorhanden bzw. nicht funktionsfähig. Diese Menschen scheiden von Geburt an vermehrt Glucose aus. Negative Auswirkungen auf die Nieren sind bisher nicht bekannt.

Verändertes Lipidprofil. Neben positiven Effekten auf kardiovaskuläre Risikofaktoren führt Canagliflozin zu einem leichten Anstieg der Blutfettwerte. Der zugrunde liegende Mechanismus ist bisher nicht bekannt. Eventuell spielt eine veränderte Lipoproteinlipase-Aktivität eine Rolle. Es stiegen Gesamtcholesterin (unter Canagliflozin 100 mg und 300 mg vs. Placebo 3,4% und 5,2% versus 0,9%), HDL-Cholesterin (9,4% und 10,3% vs. 4,0%), LDL-Cholesterin (5,7% und 9,3% vs. 1,3%), Nicht-HDL-Cholesterin (2,2% und 4,4% vs. 0,7%) sowie Triglyceride (2,4% und 0,0% vs. 7,6%) an. Ebenso wie bei den positiven Effekten kann derzeit noch keine Aussage zur klinischen Relevanz gemacht werden.

Ausblick

Damoklesschwert frühe Nutzenbewertung. Die Frage drängt sich geradezu auf: Dem verwandten Wirkstoff Dapagliflozin wurde kein Zusatznutzen zugesprochen, warum sollte es für Canagliflozin besser laufen? Hier geben sich sowohl Hersteller als auch Diabetologen optimistisch. Das IQWiG kam nach Meinung der Diabetes-Experten vor allem aus formalen, nicht jedoch aus wissenschaftlich begründbaren Argumenten zu dem Schluss, dass Dapagliflozin keinen Zusatznutzen hat. Man habe daher aus den Erfahrungen, die bei Dapagliflozin gemacht wurden, gelernt und dies bei den eingereichten Unterlagen berücksichtigt.

Zukunft individualisierte Therapie. In den letzten Jahren hat sich die Diabetes-Therapie einem Paradigmenwechsel unterzogen. Während man früher auf starre Zielwerte fixiert war, werden diese heutzutage viel mehr individuellen Patienten-Parametern wie Alter, Begleiterkrankungen, Lebensumständen angepasst. Jeder neue Wirkstoff, so die Diabetologen, ist ein wichtiger Baustein im Antidiabetika-Baukasten, der weitere Möglichkeiten schafft, für jeden Patienten die passende Therapie zu finden. Allerdings könne eine Entscheidung zu Ungunsten von Canagliflozin bei der frühen Nutzenbewertung richtungsweisend für das Schicksal der SGLT2-Inhibitoren und damit für die Diabetestherapie sein in Deutschland sein. 

Quelle

Fachinformation Invokana^®, Stand November 2013.