Der Vierte im Bunde

Die Therapie ist einfach: Edoxaban wird in einer Standarddosierung von einmal täglich 60 mg über alle zugelassenen Indikationen eingenommen. Eine Halbierung der Tagesdosis auf 30 mg ist erforderlich bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance 15 – 50 ml/min), einem niedrigen Körpergewicht von 60 kg und weniger sowie bei einer Kombination von Edoxaban mit P-Glykoprotein-Inhibitoren wie Cyclosporin, Dronedaron, Erythromycin oder Ketoconazol. Warum das so ist, erläuterte Professor Dr. Dietmar Trenk von der Abteilung für klinische Pharmakologie vom Herz-Zentrum in Bad Krozingen auf einer vom Hersteller Daiichi Sankyo unterstützten Veranstaltung: „Edoxaban ist wie alle direkten oralen Antikoagulanzien (DOAKs) ein Substrat des Efflux-Transporters P-Glykoprotein. Er ist in der Zellmembran vieler Gewebe exprimiert und an der Verteilung und Elimination zahlreicher Xenobiotika beteiligt. Von besonderer Bedeutung ist P-Glykoprotein in den Enterozyten der Darmschleimhaut, wo es Substrate aktiv ins Darmlumen rücktransportiert. Eine Begleittherapie mit starken P-Glykoprotein-Inhibitoren führt daher zu einer Steigerung der Bioverfügbarkeit von Edoxaban.“ Da weniger als 10% über CYP3A4/5 metabolisiert werden, müssen bei der Komedikation von Edoxaban mit Cyp-Induktoren oder -Inhibitoren keine Dosisanpassungen vorgenommen werden.

Entscheidend für die Zulassung von Edoxaban waren im Wesentlichen zwei Studien: die ENGAGE AF-TIMI 48-Studie und die HOKUSAI-VTE-Studie. Die ENGAGE AF-TIMI 48-Studie verglich die Therapie von einmal täglich Edoxaban mit Warfarin in der Schlaganfallprophylaxe bei 21.105 Patienten mit nicht-valvulärem Vorhofflimmern (nvVHF) und mittlerem bis hohem Risiko für thromboembolische Ereignisse. Die mediane Beobachtungszeit lag bei 2,8 Jahren. Hinsichtlich des primären Endpunkts, der Prophylaxe von Schlaganfall und systemischen embolischen Ereignissen bei nicht-valvulärem Vorhofflimmern, war einmal täglich 60 mg Endoxaban gut eingestelltem Warfarin (INR: 2,0 – 3,0) nicht unterlegen (1,18% vs. 1,50% pro Jahr). Der Vorteil zeigte sich beim Blick auf die Rate schwerer Blutungen, definiert als primärer Sicherheitsendpunkt. Sie war unter Edoxaban 60 mg im Vergleich zu Warfarin signifikant um 20% reduziert (2,75% vs. 3,43% pro Jahr; p < 0,001). Intrakranielle Blutungen gingen um 53% gegenüber Warfarin signifikant zurück (p < 0,001). Diese Daten beziehen sich auf ein breites Patientenspektrum. „Eine Subgruppenanalyse belegt für ältere Patienten, die ein höheres Schlaganfall- und Blutungsrisiko aufweisen, sogar einen tendenziell größeren Nutzen“, betonte Professor Dr. Andreas Götte, Chefarzt der Medizinischen Klinik II am St. Vincenz Krankenhaus Paderborn. Und: Patienten, die aufgrund klinischer Parameter die niedrigere Tagesdosis von 30 mg erhielten, profitierten von der Therapie besonders: Die relative Risikoreduktion war, verglichen mit dem entsprechenden Patientenkollektiv der Warfaringruppe, größer als unter der Standarddosierung von 60 mg.

Bei Thrombose Warfarin nicht unterlegen

Die Hokusai-VTE-Studie lieferte den Nachweis, dass Edoxaban auch in der Akuttherapie mit anschließender Prophylaxe venöser Thromboembolien (tiefe Beinvenenthrombose und/oder Lungenembolie) wirksam und sicher ist. Eingeschlossen waren insgesamt 8.292 Patienten, die nach einer initialen parenteralen Antikoagulation mit Heparin über mindestens fünf Tage je nach klinischem Befund vom Arzt flexibel über einen Zeitraum von drei und zwölf Monaten behandelt wurden. Ausgewertet wurde unabhängig von der Behandlungsdauer nach zwölf Monaten. Auch hier erwies sich Edoxaban 60 mg/d (bzw. in der halben Dosis; s. o.) der Standardtherapie mit Warfarin in der Verhinderung von symptomatischen rezidivierenden venösen Thromboembolien nicht unterlegen (3,2% vs. 3,5%). Auch bei dieser Indi­kation war das Risiko klinisch relevanter Blutungen signifikant um 19% reduziert. |