Selektive Hemmung der β-Sekretase in Endosomen

Sekretasen spalten in Neuronen das Amyloid-Präkursor-Protein (APP) in Fragmente, die teils physiologisch, teils pathologisch sind. Die β-Sekretase BACE1 (β-site amyloid precursor protein-cleaving enzyme 1) bildet das pathologische β-Amyloid (Aβ), das sich außen auf den Neuronen ablagert: So bilden sich Plaques, die zum Zelltod und im Laufe der Zeit zur Alzheimer-Demenz führen. Nachdem eine Vielzahl von (meist peptidischen) BACE1-Hemmern jahrelang an Mäusen und Ratten getestet worden ist, wurden und werden einige Substanzen klinisch geprüft. Doch aufgrund der vielfältigen Funktionen von BACE1 ist stets mit Nebenwirkungen dieser Substanzen zu rechnen; so kam z. B. das Aus für den nicht-peptidischen BACE1-Hemmer LY2811376.

Mitarbeiter des Instituts für Regenerative Medizin der Universität Zürich entwickelten ein Konzept, BACE1 selektiv in Endosomen zu hemmen, weil das APP dort das einzige BACE1-Substrat darstellt. Schon 2008 veröffentlichten sie Versuche mit einem BACE1-Hemmer, an dessen Carboxyl-Ende sie ein Sterol geknüpft hatten, damit er in der Zellmembran hängen bleibt. Wenn sich diese Zellmembran durch Endozytose in ein frühes Endosom umwandelt, hemmt diese Substanz dort die Spaltung von APP und die Bildung von toxischem Aβ; sie kann aber das Endosom nicht verlassen und anderweitig in der Zelle aktiv werden.

In Versuchen an Neuronen, die aus induzierten pluripotenten Stammzellen gewonnen wurden, hat die Arbeitsgruppe dargelegt, wie sich BACE 1 im Golgi-Apparat verhält. Dort „bearbeitet“ BACE1 das Neuregulin, eine vielfältige Gruppe von Proteinen, die für die Entwicklung und Funktion des Nervensystems von großer Bedeutung sind. Zwar kommt das APP auch im Golgi-Apparat vor, BACE1 hat jedoch eine viel größere Affinität zum Neuregulin, sodass eine BACE1-Hemmung hier mit Blick auf das APP unnötig ist und mit Blick auf das Neuregulin sogar schädlich wäre. Nun bleibt abzuwarten, ob ein Pharmahersteller Interesse hat, die besagte Substanz klinisch zu prüfen. |