Lichtempfindlich durch Arzneimittel

Da die steigende Anzahl lichtbedingter Schäden der Haut in der Bevölkerung vornehmlich durch extensives Sonnenbaden sowie auf die verstärkte Nutzung von Solarien zurückgeführt wird, verweisen Ärzte sowie Apotheker vor allem in den Sommermonaten auf einen verstärkten Hautschutz durch Sonnenschutzmittel. Dabei kann selbst eine kurze Lichtexposition, auch bei niedrigen Temperaturen, Hautreaktionen hervorrufen, sofern fototoxische oder fotoallergisierende Arzneimittel angewandt wurden [1]. Solche Fotosensibilisatoren oder deren Metabolite, die entweder durch direkten Kontakt oder systemisch in die Haut gelangen können, besitzen als gemeinsames strukturelles Merkmal eine chromophore Struktur. Diese ist in der Lage, ein Photon zu absorbieren und kurzfristig in einen energiereichen Singulettzustand zu gelangen. Dieses fototoxische Zwischen­produkt kann nun selbst, oder indirekt durch Energieübertragung auf Sauerstoff, Reaktionen mit Proteinen, Lipiden oder DNA eingehen [2].

Während bei einem typischen Sonnenbrand eine quantita­tive, die natürlichen Schutzmechanismen der Haut überfordernde Überexposition von UV-Strahlung vorliegt, kann im Fall einer fototoxischen Reaktion eine normalerweise tolerierte UV-Dosis, zumeist im UV-A-Bereich, ausreichend sein, um eine sonnenbrandähnliche Dermatitis auszulösen. Die fotoallergische Reaktion besitzt dagegen eine immunologische Komponente. Dabei vermittelt UV-A-, seltener UV-B-Licht nach Bindung an biologische Hautprote­ine die Bildung eines Vollantigens, das bei erneuter Exposition mit dem Arzneistoff eine T-Zell-vermittelte Typ-IV-Reaktion auslöst (immunologische Spättyp-Reaktion). Seltener kann sich die fotoallergische Reaktion auch als systemische Fotoallergie äußern [3].

Zwar unterscheidet man wie oben beschrieben zwischen fototoxischen (siehe Abbildung 1 und 2) und fotoallergischen Reaktionen (siehe Abbildung 3), jedoch ist das Erscheinungsbild oftmals nicht eindeutig abgrenzbar, bzw. es werden beide Formen teilweise durch die gleichen Wirkstoffe ver­ursacht. Die Lichtempfindlichkeit hält gegebenenfalls auch noch Monate nach Absetzen des Medikaments an. Fototoxische Reaktionen können je nach auslösendem Agens sofort mit Stechen, Brennen und urtikariellen Erythemen, oder verzögert, mit Beginn nach Stunden oder Tagen, auftreten und dann ähnlich einem verstärkten Sonnenbrand mit flächenhaften ödematösen Erythemen und brennendem Schmerz bis hin zur ausgedehnten Blasenbildung erscheinen. Dieser entzündlichen Phase folgt häufig eine ausgeprägte Stimulation der Melanin-Synthese mit Hyperpigmentierung [4]. Fotoallergische Reaktionen zeigen zumeist das klinische Bild einer allergischen Kontaktdermatitis mit Juckreiz, unscharf begrenzten Erythemen, Papulo-Vesikeln, Schuppung und Schuppenkrusten.

Dabei können die Reaktionen von Patient zu Patient durchaus variieren. Bei topisch applizierten Arzneistoffen sind aufgrund des Konzentrationsgefälles der Substanz die fotosensitiven Schäden in den oberen Hautschichten besonders ausgeprägt, wohingegen vermehrt tiefere Hautschichten betroffen sind, wenn der Fotosensibilisator über den systemischen Weg in die Haut gelangt. Die Ausprägung der fototoxischen oder fotoallergischen Reaktion hängt ab:

• von den physiko-chemischen Eigenschaften, der Lipophilie, der Konzentration und dem Applikationsweg der fotosensibilisierenden Substanz sowie gegebenenfalls der Hilfsstoffe,
• von den individuellen Hauteigenschaften wie Bräunungsgrad, Hautdicke, Behaarung, Temperatur und Feuchtigkeit,
• von dem kutanen/systemischen Me­ta­bo­lismus der Substanz sowie
• von der elektromagnetischen Strah­lung wie Strahlendosis und -dauer bzw. der Wellenlänge (diese bestimmt die Eindringtiefe).

Dabei löst zumeist UV-A-Strahlung die fototoxischen und fotoallergischen Reaktionen aus, während UV-B-Licht überwiegend akute und chronische Schäden der normalen Haut bedingt.

Fotosensibilisierende Arzneistoffe

Obligat fototoxisch wirkende Psoralene (8-Methoxypsoralen) finden Anwendung in der Dermatotherapie, Verteporfin, Porfimer oder Temoporfin werden zur fotodynamischen Behandlung bei altersbedingter Makuladegeneration, nicht-kleinzelligem Bronchialkarzinom und fortgeschrittenem Plattenepithelkarzinom im Kopf- und Halsbereich eingesetzt.

Eine Liste der in Deutschland verwendeten Arzneimittel, über die Berichte zur Fotosensibilisierung existieren, zeigt Tabelle 1.

Weitere systemisch fototoxisch wirkende Arzneimittel umfassen Tetracycline, Furosemid, Amiodaron, Phenothiazine, Quinolone, NSAR und Fibrate [6 – 8]. Dabei führen Tetracycline häufig zu einer fototoxischen Onycholyse, Amiodaron dagegen neben einer verstärkten Sonnenbrandreaktion bei chronischem Verlauf zu einer meist irreversiblen Pigmentablagerung [9, 10]. Zu klinisch relevanten systemischen Fotoallergenen zählen Sulfonamide, NSAR, Phenothiazine, Hydrochlorothiazid oder Chinidin [11 – 14]. Zu den häufigsten topischen fotoallergenen Substanzen gehören Ketoprofen, Promethazin, Paraaminobenzoesäure- und Zimt­säureester oder Duftstoffe wie 6-Methylcoumarin [15, 16].

Als wichtigste Quellen mit Angaben zu wissenschaftlich validen Publikationen über fotosensibilisierende Arzneistoffe gelten die Datenbank Drugdex oder auch das Drug Eruption Manual [18, 19]. In Deutschland werden Daten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) in dem Erfassungssystem des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) und der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ) gesammelt, die auf Basis der freiwilligen Meldungen von pharmazeutisch-medizinischem Personal und der Industrie beruhen und somit selten im Rahmen klinischer Studien verifiziert wurden [20]. Freiwillige Meldungen entsprechen zudem häufig nicht dem tatsächlichen Vorkommen von arzneimittelinduzierten Fotosensibilisierungen.

Die Prävalenz fototoxischer oder fotosensibilisierender Reaktionen durch Arzneimittel hängt von dem Fotosensibilisierungspotenzial sowie von der Verordnungshäufigkeit ab. Beispielsweise gilt Hydrochlorothiazid als Diuretikum in Mono- oder Kombinationspräparaten mit sehr hoher Verordnungszahl aber nur mittlerer Sensibilisierungspotenz als Hauptursache für arzneimittelbedingte Lichtsen­sibilisierung, wohingegen Amiodaron mit wesentlich stärkerem Fotosensibilisierungspotenzial vergleichsweise eine niedrige Anzahl fototoxischer Reaktionen verursacht, da entsprechende Verschreibungen seltener sind [21].

Diagnostik

Die abgestufte Belichtung im UV-A- und UV-B-Bereich dient der Diagnostik einer systemischen Fotosensibilisierung, wobei der verdächtige Arzneistoff nicht abgesetzt werden soll. Diese als Lichttreppe bezeichnete Fototestung dient der Bestimmung der Lichtempfindlichkeit der Haut. Dabei werden die zu bestrahlenden Hautareale an einer nicht vorgebräunten und nicht UV-exponierten Stelle mittels einer Schablone mit UV-Strahlen in aufsteigender Dosis bestrahlt, wobei man je nach Hauttyp unterschiedliche Dosierungen wählt. Eine Herabsetzung der UV-Dosis, die ein gerade noch sichtbares, scharf umschriebenes Erythem erzeugt (minimale Erythemdosis, MED) ist charakteristisch für eine systemische Fotosensibilisierung. Normalisiert sich die minimale Erythemdosis nach Absetzen der Medikation, ist eine Fotosensibilisierung wahrscheinlich. Die minimale Erythemdosis ohne Medikation wird mit der MED unter Therapie verglichen; der Quotient ergibt den Fototoxischen Index. Dieses Verfahren ist äußerst sensibel, fordert jedoch einen erheblichen organisatorischen Aufwand [23].

Sollte der Arzneistoff bereits abgesetzt sein, kann dieser erneut appliziert werden, um mithilfe der systemischen Fotoprovokation den potenziellen Fotosensibilisator zu identifizieren (siehe Abbildung 4). Bei dieser Diagnostik wird vor und zu unterschiedlichen Zeitpunkten nach systemischer Administration des Arzneistoffs eine Belichtung an unterschiedlichen Testfeldern an der Haut durch­geführt. Die Zeitpunkte der Bestrahlung sollten sich nach der Pharmakokinetik der Testsubstanz richten. Klinisch auffällige Frühreaktionen können sich durch eine später manifestierende Pigmentierung der Haut zeigen. Bei uneindeutiger Analyse empfiehlt sich eine zusätzliche histopathologische Untersuchung.

Der Fotopatch-Test (belichtete Epikutan-Testung) dient der Feststellung einer vornehmlich topisch vermittelten Fotosensibilisierung durch fotoallergisch oder auch fototoxisch wirkende Arzneistoffe. Dabei werden die potenziellen Substanzen so verdünnt getestet bzw. die UV-A-Strahlung so gering gewählt, dass fototoxische Reaktionen möglichst vermieden werden. Die Applikation der Testsubstanzen erfolgt in doppelter Ausführung am Rücken mittels kleiner Aluminiumkammern. Getrennte Testblöcke ermöglichen eine unbelichtete Dunkelkontrolle, um die Reaktion von einer nicht lichtvermittelten Kontaktsensibilisierung auszuschließen.

Was kann man tun und wie können sich Patienten schützen?

Eine symptomatische Akutbehandlung der betroffenen Hautstellen gelingt mittels stark wirksamer topischer Glucocorticoide, gegebenenfalls in Kombination mit Antiseptika, wenn über die akute Phase hinaus behandelt werden soll. Letzteres dient der Prävention einer nachfolgenden Hyper- oder Hypopigmentierung. Auch empfiehlt sich die regelmäßige Anwendung eines Lichtschutzmittels mit hohem UV-A- und UV-B-Schutz für mehrere Monate. Großflächige Blasen werden analog der Therapie einer Verbrennung zweiten Grades therapiert, inklusive engmaschiger ärztlicher Kontrolle, ggf. Blasenabtragung und Antibiotikatherapie bis hin zu operativer Entfernung toten Gewebes. Bei Melanin-bedingter Hyperpigmentierung eignet sich die Anwendung von Hydrochinon (5%), Hydrocortison (1%) und Tretinoin (0,1%) [24]. In Ausnahmefällen, wie der hartnäckigen Amiodaron- oder Minocyclin-Pigmentierung, ist zudem eine Laserbehandlung angezeigt, um dermale Pigmente abzublassen [25].

Apotheker sollten zudem bei der Abgabe potenziell fotosensibilisierender Arzneistoffe die Patienten auf eine eventuell erhöhte Lichtempfindlichkeit nach Einnahme des Medikaments hinweisen. Die Reaktion kann sofort oder erst verzögert nach einigen Tagen auftreten, weshalb auch Maßnahmen zur Prophylaxe fototoxischer bzw. fotoallergischer Reaktionen erklärt werden sollten [26]. Einerseits können Patienten, nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt, die Arzneimittel mit kurzer Halbwertszeit im Hochsommer vornehmlich abends einnehmen, um eine anschließende, direkte Lichtexposition zu vermeiden. Auch sollte das Sonnenlicht zur Mittagszeit bzw. der Besuch von Solarien gemieden sowie ein potentes Sonnenschutzmittel mit hohem UV-A-Schutz benutzt werden. Da Glas und dünne Kleidung weitgehend UV-B-, nicht jedoch UV-A-Licht abhalten, sind Reaktionen auch bei Sonnenexposition hinter Glasscheiben möglich. Daher sollten entsprechende Textilien mit Lichtschutz getragen und notfalls UV-undurchlässige Folien an Fenstern von Haus und Auto angebracht werden.

Ist die Arzneitherapie auch über längere Zeit unverzichtbar, kann nach Rücksprache mit dem behandelnden Arzt eruiert werden, ob die Dosis gesenkt werden kann, um potenzielle oder bereits erfahrene fototoxische Hautreaktionen zukünftig abzuschwächen oder ganz zu vermeiden.

Schon im Rahmen der Arzneimittelentwicklung erfolgt eine umfassende Risikoanalyse des potenziellen Wirkstoffs, idealerweise auch der fotosensibilisierenden Potenz [27]. In-vitro-Assays an Zellkulturen dienen dabei der Fragestellung, bei welchen Wellenlängenbereichen fototoxische Reaktionen ausgelöst werden können und welche Mechanismen diesen zugrunde liegen. Der Foto-Hühnerei-Test dient ebenfalls der Bestimmung der Fototoxizität und ist als prädiktives In-­vivo-Modell etabliert, wobei das Absterben des Embryos nach Exposition mit dem Arzneistoff und Bestrahlung als Endpunkt definiert ist [28].

Sollten diese erwähnten präklinischen Methoden Hinweise auf fotosensibilisierende Eigenschaften des Arzneistoffs erbringen, werden entsprechende Studien auch an gesunden Probanden durchgeführt. Dabei wird unter anderem die MED vor und nach Exposition mit dem Arzneistoff bzw. Placebo geprüft und der fototoxische Index ermittelt, um diesen mit Substanzen mit bekanntem fotosensibilisierendem Potenzial zu vergleichen.

Fazit

Zu den Auslösern einer fototoxischen Reaktion gehören unter anderem Hydrochlorothiazid, Amiodaron, Psoralene oder einige nicht-steroidale Antirheumatika wie Ketoprofen. Dabei sind fototoxische Reaktionen selten gewollt, wie zur lokalen PUVA- oder fotodynamischen Therapie, sondern oftmals als UAW zu verstehen, wobei die individuelle Ausprägung der Fotosensibilität von diversen Faktoren abhängt, inklusive Applikationsart und -ort, tageszeitliche Lichtexposition sowie Metabolisierungskapazität. Eine abwägende Beratung des Patienten hinsichtlich des möglichen Risikos für foto­toxische Reaktionen unter Arzneimitteltherapie ist daher besonders wichtig, um einerseits die Compliance nicht zu gefährden und andererseits ernsthafte Folgeschäden zu verhindern. Die Beachtung einiger weniger, jedoch wichtiger Verhaltensmaßnahmen kann das Risiko für fototoxische Reaktionen bereits drastisch senken und sollte daher ein zwingender Bestandteil eines Beratungsgesprächs sein. |