Raus aus der Sonne

Die aktinische Keratose (aus dem Griechischen: „aktis“ = Strahlung und „keras = Horn) wird zu einem immer größeren Problem, gerade in der älteren Bevölkerung. In einer 2010 in Deutschland durchgeführten Untersuchung von etwa 90.000 Werktätigen lag die Prävalenz bei den 16- bis 70-Jährigen bei 2%. In der Altersgruppe der über 50-Jährigen waren 15% betroffen, bei den über 70-Jährigen sogar jeder Fünfte [3]. Das mittlere Erkrankungsrisiko liegt bei 71 Jahren. Der entscheidende Risikofaktor ist wohl bekannt: die kumulative Exposition gegenüber UV-Strahlung. Sprich: Je länger jemand im Laufe seines Lebens der Sonne ausgesetzt ist, desto höher ist sein Risiko, an einer aktinischen Keratose zu erkranken. Denn UV-A- und UV-B-Strahlung führen zu Schäden in der DNA der Haut mit einer Proliferation atypischer Keratinozyten. Gleichzeitig kann die Einschränkung von kutaner und systemischer Immunabwehr die Entwicklung begünstigen. Dadurch erklärt sich auch, dass die Prävalenz aktinischer Keratosen von der geografischen Lage des Wohnorts abhängt. In der hellhäutigen Bevölkerung Australiens werden bei 55% der 30- bis 70-jährigen Männer und bei 37% der Frauen dieser Altersgruppe aktinische Keratosen gefunden. Das generell häufigere ­Auftreten aktinischer Keratosen bei Männern lässt sich, so Vermutungen, auf eine vermehrte Sonnenexposition, eventuell auch berufsbedingt (siehe Kasten), und eine geringere Kopfbehaarung zurückführen. Ein besonders ­hohes Risiko für aktinische Keratosen haben organtransplantierte Patienten.

Das dermatologische Erscheinungsbild aktinischer Keratosen ist typisch: raue schuppende Maculae, Papeln und Plaques, die hautfarben, rötlich bis rotbraun sein können. Die Größe ist variabel mit einem Durchmesser zwischen wenigen Millimetern und einigen Zentimetern. Und: Sie sind oft besser tastbar als sichtbar. Typisch auch die Lokalisation: Aktinische Keratosen entstehen bevorzugt an den „Sonnenterrassen“ der Haut, nämlich Nase, Ohr, Kinn, Wangen, unbehaarter Kopfhaut, Handrücken und Dekolleté. Selbst das Lippenrot kann betroffen sein. Relevant, auch für die spätere Therapieentscheidung: Die aktinische Keratose kann als isolierte Läsion auftreten, häufiger ist aber ein ganzes Hautareal betroffen, wobei oft nur ein Teil der Läsionen erkennbar ist. Man spricht dann von „Feldkanzerisierung“. Typisch für Patienten mit aktinischer Keratose sind weitere Schädigungen der Haut wie Falten, braune Flecken und Sommersprossen.

Obwohl sich aktinische Keratosen mit etwas Erfahrung am klinischen Bild erkennen lassen, wird in der aktuell in Deutschland gültigen S1-Leitlinie Aktinische Keratose eine breite Differenzialdiagnostik benigner und maligner Erkrankungen gefordert [1]. Goldstandard in der Diagnose ist die Histopathologie. Dr. Martina Ulrich, Berlin, verwies allerdings auf den hohen Nutzen der nicht-invasiven konfokalen Laserscanmikroskopie, die sie als „optische Biopsie“ bezeichnete [4]. Verglichen mit der Histopathologie wird damit immerhin eine Sensitivitätsrate von 98% erreicht.

Von der Präkanzerose zum invasiven Plattenepithelkarzinom

Aktinische Keratosen werden in ihrer gesundheitlichen Relevanz oft unterschätzt. Sie sind jedoch alles andere als harmlose Alterserscheinungen oder nur ein kosmetisches Problem. Vielmehr handelt es sich um In-situ-Karzinome, die in ein invasives Plattenepithelkarzinom übergehen können, das neben dem Basalzellkarzinom zum weißen Hautkrebs gehört. Bei immerhin 10% kommt es im Krankheitsverlauf zu einem Plattenepithelkarzinom, bei Patienten unter Immunsuppression ist das sogar bei 30% der Fall. Und ein weiteres Problem kommt hinzu: Weder durch klinische noch durch histologische Befunde lässt sich die Wahrscheinlichkeit des Übergangs in ein Plattenepithelkarzinom vorhersagen. „Das ist eine traurige Situation“, so der Dermatologe Prof. Dr. Thomas Dirschka auf der diesjährigen Fortbildungswoche für praktische Dermatologie und Venerologie in München [4]. Zwar geht die „klassische“ maligne Transformation über die histologischen Stadien

• AK I: atypische Keratinozyten im unteren Epidermis­drittel
• AK II: atypische Keratinozyten in den unteren zwei Dritteln der Epidermis
• AK III: vollständige Durchsetzung aller Epidermislagen mit atypischen Keratinozyten

in ein Karzinom über [4]. Im „alternativen“ Weg kann sich aber auch direkt aus einem AK I ein Karzinom entwickeln. Hinweise auf risikoreiche Läsionen können Verhärtungen, Blutungen, Rötungen und Wachstum sein. Sicher ist das keineswegs.

Einer aktuellen Studie zufolge scheinen sich die meisten invasiven Plattenkarzinome sogar nicht aus AK III, sondern aus AK I zu entwickeln, nämlich etwa zwei Drittel. Nur 18% entwickelten sich aus einer AK II und 18,4% aus einer AK III [6]. Da bei einer aktinischen Keratose stets das Risiko eines malignen Prozesses besteht, ist immer die Indikation für eine Therapie gegeben.

Für die Therapie aktinischer Keratosen stehen operativ/physikalische sowie medikamentöse topische Methoden zur Verfügung. Sie richten sich gezielt gegen eine Läsion oder behandeln, mit Blick auf die Feldkanzerisierung, ein größeres Areal. Primär destruktive läsionsgerichtete Therapieformen werden dem Problem der Feldkanzerisierung und der Behandlung auch subklinischer Läsionen nicht gerecht. Deshalb der Appell von Prof. Dr. Eggert Stockfleth, Bochum: „Behandelt das Feld.“ Die meisten medikamentösen Optionen zur Feldtherapie müssen über mehrere Wochen angewendet werden und können mit zum Teil ausgeprägten irritativen Hautreaktionen wie Entzündung, Erythem, Schmerz und Pruritus sowie Pigmentveränderungen einhergehen. Eine entsprechende Aufklärung ist deshalb notwendig, um die erforderliche Adhärenz zu erreichen. Ebenfalls wichtig: Die aktinische Keratose ist eine chronische Erkrankung und erfordert eine langfristige Überwachung des Patienten, auch nach erfolgreicher Therapie.

Kryotherapie: mit Kälte gegen die Läsion

Mit der häufig eingesetzten Kryotherapie lassen sich einzelne Läsionen rasch und gezielt durch Kälte zerstören. Als Kälteflüssigkeit wird flüssiger Stickstoff (- 195°C) verwendet. Das Verfahren ist hinsichtlich Dauer, Intensität und Temperatur nicht standardisiert. Die Anwendungsdauer liegt zwischen fünf und 45 Sekunden. Die Länge des Eingriffs korreliert mit der Effektivität und mit den Nebenwirkungen. Möglich sind Schmerzen, Rötung, Ödeme, Blasen sowie Hypo- und Hyperpigmentierung. Schlechter untersucht ist die Lasertherapie, die die Läsionen mit Hitze zerstört. Eine Exzision hat den Vorteil, dass eine histopathologische Untersuchung möglich ist. Seltener werden Kürettage und Shave-Exzision eingesetzt.

Feldgerichtete Therapien

Topisches 5-Fluorouracil (5-FU) 5% und 5-FU 0,5% plus Salicylsäure 10%

In Deutschland ist in der topischen Therapie aktinischer Keratosen 5-Fluorouracil-5%-Creme (Efudix^®) etabliert. Eingesetzt werden kann die 5-Fluorouracil-Creme zur Behandlung prämaligner Hautveränderungen wie aktinische Keratosen oder Morbus Bowen. Sie wird zweimal täglich aufgetragen, bis die entzündliche Reaktion das Erosionsstadium erreicht hat, meist nach zwei bis vier Wochen. Die Ansprechrate liegt bei etwa 50%. Das Problem: Schwere Wirkstoff-­induzierte Entzündungsreaktionen können therapielimitierend sein. In der klinischen Praxis herrscht deshalb eher Zurückhaltung. Eine niedrig dosierte Creme mit 0,5% 5-Fluorouracil ist in Deutschland nicht verfügbar. Zur Verfügung steht aber eine Kombination von 0,5% 5-Fluorouracil plus 10% Salicylsäure als Lösung (Actikerall^®), die zugelassen ist zur topischen Behandlung leicht tastbarer und/oder mäßig dicker hyperkeratotischer aktinischer Keratosen (Grad I/II) bei immunkompetenten erwachsenen Patienten. Salicylsäure wirkt keratolytisch und verbessert die Penetration von 5-FU in die Läsion.

Imiquimod 5% und 3,75%

Der Immunmodulator Imiquimod steht für die Therapie der aktinischen Keratose inzwischen in zwei Konzentrationen zur Verfügung:

Imiquimod 3,75% (Zyclara^®) ist zugelassen für die topische Behandlung von klinisch typischer, nicht hyperkeratotischer, nicht hypertropher, sichtbarer oder tastbarer aktinischer Keratose im Gesicht oder auf der unbehaarten Kopfhaut bei immunkompetenten Erwachsenen, wenn andere topische Behandlungsmöglichkeiten kontraindiziert oder weniger geeignet sind. Imiquimod 3,75% wird einmal ­täglich über zwei Wochen angewendet und nach einem zweiwöchigen behandlungsfreien Intervall schließt sich eine erneute zweiwöchige Behandlungsphase an. Die komplette Remission liegt sechs Monate nach Behandlungsende bei 67% [7].

Imiquimod 5% (Aldara^®) ist zugelassen zur Behandlung klinisch typischer, nicht hyperkeratotischer, nicht hypertropher aktinischer Keratosen im Gesicht oder auf der Kopfhaut bei immunkompetenten Erwachsenen, wenn die Größe oder die Anzahl der Läsionen die Wirksamkeit und/oder die Akzeptanz einer Kryotherapie begrenzen und andere topische Behandlungsmöglichkeiten kontraindiziert oder weniger geeignet sind. Imiquimod 5% wird dreimal wöchentlich über vier Wochen appliziert und etwa acht Stunden auf der Haut belassen. Nach vier Wochen Behandlungsfreiheit wird die Abheilung begutachtet. Bei unzureichendem Ergebnis kann die Therapie über weitere vier Wochen fortgesetzt werden. Neben teilweise erheblichen Hautirritationen wie Rötung, Erosionen, Pruritus und Brennen können sehr selten auch systemische Nebenwirkungen, wie Gelenk-, Muskel- und Kopfschmerz und Fieber auftreten. Bei schweren Nebenwirkungen kann die Therapie vorübergehend unterbrochen werden. Die Ansprechraten liegen zwischen 55% und 84%. In einer kumulativen Metaanalyse von zehn Vergleichsstudien lag die mittlere Wirksamkeitsrate von 5-FU 5% bei 52%, von Imiquimod bei 70% [8].

Imiquimod 5% soll nur in einem maximal 25 cm² großen Behandlungsareal aufgetragen werden. Imiquimod 3,75% kann bei Feldkanzerisierung auf der gesamten unbehaarten Kopfhaut und dem Gesicht angewendet werden.

Diclofenac 3% Gel

Die induzierbare Cyclooxygenase 2 (COX-2) kann durch Förderung von Proliferation, Neoangiogenese und Apoptosehemmung die Karzinogenese vorantreiben. Mit Diclofenac lässt sich dieser Prozess hemmen. Das ist im Wesentlichen die Rationale für den Einsatz von 3% Diclofenac in Hyaluronsäuregel (Solaraze^®). Zugelassen zur Behandlung von aktinischen Keratosen wird es zweimal täglich über 60 bis 90 Tage (!) angewendet und erreicht laut einer Metaanalyse eine komplette Abheilung bei 40% [9]. Die Ansprechraten liegen zwischen 50 und 79%. Die Therapie wird gut toleriert, Nebenwirkungen wie Jucken, Rötungen und Schuppungen sind eher gering ausgeprägt.

Ingenolmebutat

Seit Januar 2013 zugelassen und daher in der noch geltenden deutschen S1-Leitlinie nicht berücksichtigt, ist Ingenol­mebutat (Picato^®). Chemisch handelt es sich um ein Triterpen aus dem Pflanzensaft von Euphorbia peplus. Zugelassen ist es zur topischen Behandlung von nicht-hyperkeratotischen, nicht-hypertrophen aktinischen Keratosen bei Erwachsenen. Im Bereich des Kopfes wird an drei aufeinanderfolgenden Tagen, im Bereich von Stamm und Extremitäten an zwei aufeinanderfolgenden Tagen therapiert (zusammenhängende Fläche von maximal 25 cm²). Die Therapiedauer ist damit deutlich kürzer als bei anderen topischen Therapieregimes. In placebokontrollierten Studien lag die Rate vollständiger klinischer Abheilung bei 42% im Kopfbereich und bei 34% im Bereich von Stamm und Extremitäten [10]. Etwa 87% blieben dann über zwölf Monate erscheinungsfrei. Auch unter dieser kurzzeitigen Therapie kommt es zu teilweise ausgeprägten lokalen Hautreaktionen mit Erythem, Blasen, Krusten und Pusteln, sowie Brennen, Juckreiz und Schmerz. Die Nebenwirkungen treten verzögert, am vierten Tag nach Beginn der Behandlung auf. Vorteil ist der kurze Behandlungszeitraum und die zum Teil zwar ausgeprägte, aber zeitlich limitierte Entzündungsreaktion.

Photodynamische Therapie: gutes kosmetisches Ergebnis

Die photodynamische Therapie (PDT) hat sich in der läsions- und feldgerichteten Behandlung aktinischer Keratosen etabliert und ermöglicht die Behandlung großräumiger Areale unter Einbeziehung auch der subklinischen Läsionen. Das kosmetische Ergebnis wird von den Patienten mit sehr gut bewertet. Als Photosensibilisatoren werden 5-Aminolävulinsäure (5-ALA, 5-Amino-4-oxopentansäure), als selbsthaftendes Pflaster (Alacare^®) und als Gel auf Nanoemulsionsbasis (Ameluz^®), sowie deren Methylester Methyl-5-amino-4-oxopentanoat (MAL) als Creme (Metvix^®) eingesetzt. Beide Substanzen werden enzymatisch in den starken endogenen Photosensibilisator Protoporphyrin IX umgewandelt. Die Belichtung mit rotem Kaltlicht (570 bis 670 nm) induziert die Bildung reaktiver Sauerstoffspezies, die zytotoxisch wirken und die Tumorzellen in die Apoptose treiben. Bei nicht kompletter Abheilung ist eine Wiederholung nach drei Monaten empfehlenswert. Die photodynamische Therapie ist hoch­effektiv gegen aktinsche Keratose. Die kompletten Abheilungsraten nach zwei Behandlungszyklen von MAL-PDT mit Rotlicht liegen bei 90%. Phase-III-Studien mit 5-ALA-PDT zeigen, dass nach drei Monaten mindestens 75% der Läsionen bei 89% der Patienten abgeheilt sind. Häufigste Nebenwirkungen sind Erytheme und Schmerzen im behandelten Areal. Zudem können Ödeme, Pusteln, Erosionen und Hyperpigmentierungen auftreten. Die Nebenwirkungen sind reversibel und heilen nach Tagen bis Wochen ab. Um die Schmerzhaftigkeit der photodynamischen Therapie zu reduzieren, wird statt der Verwendung von Rotlicht inzwischen auch Tageslicht untersucht. Mit dieser MAL-Tageslicht-PDT sollen ähnlich gute Effekte erreicht werden bei deutlich geringerer Schmerz­haftigkeit.

Kombinationen bei Therapieresistenz

Bei therapieresistenten aktinischen Keratosen lohnt sich auch der Versuch, die Therapieoptionen entsprechend des klinischen Befunds sinnvoll zu kombinieren. So lässt sich durch eine Laserbehandlung vor der photodynamischen Therapie die Penetration des Photosensibilisators verbessern, und damit auch der Effekt [11]. Auch die Kombination einer zunächst feldgerichteten mit einer anschließenden läsionsgerichteten Therapie kann effektiv sein.

Nicht unumstritten: aktuelle internationale S3-Leitlinie

Bei der aktuell in Deutschland gültigen Leitlinie handelt es sich um eine S1-Leitlinie, die derzeit überarbeitet wird. Vor Kurzem wurde eine internationale S3-Leitlinie zur Therapie aktinischer Keratosen der ILDS (International League of Dermatological Society) und des European Dermatology Forum (EDF) publiziert, die auf einem systematischen Review und einer formalen Konsensus-Konferenz beruht und bis 31. Juli 2018 gültig ist (siehe Tabelle 2) [2].

Die GD (Gesellschaft für Dermopharmazie) Task Force „Licht.Hautkrebs.Prävention” bewertet diese Leitlinie allerdings kritisch [12]. Sie kommt zu dem Schluss, dass die neue Leitlinie zwar einige Stärken, aber auch erhebliche Schwächen aufweist und dem Anspruch an eine S3-Leitlinie nicht gerecht wird. Sie empfiehlt deshalb, die Inhalte nicht unkritisch auf bestehende nationale Leitlinien zu übertragen, sondern sie lediglich als Basis für neue nationale Leitlinienvorhaben heranzuziehen. Prof. Dr. med. Thomas L. Diepgen, Heidelberg, bemängelte auf der diesjährigen Jahrestagung der Gesellschaft für Dermopharmazie in Berlin, dass aufgrund einer nicht ausreichenden Evidenzlage viele Empfehlungen nicht evidenz- sondern konsensbasiert gegeben werden.

Stärken der ILDS-/EDF-Leitlinie zur aktinischen Keratose

• basiert auf systematischer Literaturrecherche
• gute Zusammenstellung der RCT-Studien
• internationaler Konsens über Behandlungsnotwendigkeit
• sinnvolle Klassifizierung der verschiedenen Behandlungsgruppen
• gute Basis für nationale Leitlinien

Schwächen der ILDS-/EDF-Leitlinie zur aktinischen Keratose

• veraltete Literaturrecherche
• keine repräsentative Zusammensetzung der Expertengruppe
• beeinflusst von wirtschaftlichen Interessen
• kein von der Autorengruppe unabhängiger Moderator
• oft kein starker Konsens
• keine Hinweise auf zulassungsüberschreitende Therapieempfehlungen (Off-label-Use)

Inzwischen wurde in Deutschland das Projekt „S3-Leitlinie: Aktinische Keratose und Plattenepithelkarzinom der Haut“ (AWMF-Reg.-Nr. 032-22, 013-041) angestoßen. |