Damit nichts bricht

Tenside und ihre Eigenschaften

Tenside sind Verbindungen, die sowohl ausgeprägte hydrophile als auch lipophile Bereiche innerhalb ihrer Molekülstruktur aufweisen. Aufgrund dieser sogenannten amphiphilen Struktur bilden sie in der Regel meist energiereiche molekulardisperse Lösungen. In wässriger Lösung versuchen nun die lipophilen (hydrophoben) Molekülteile allerdings, der für sie „feindlichen“ polaren Umgebung zu entkommen, was zu einer Anreicherung der Tensid-Moleküle an Grenzflächen wie auch der Oberfläche führt. Hier ordnen sich die Moleküle derart an, dass die hydratisierten polaren Gruppen in die Wasserphase eintauchen, die unpolaren Molekülteile hingegen in vorhandene lipophile Phasen jenseits einer Grenzfläche oder in die Gasphase jenseits der Oberfläche hineinragen. Eine derartige Anreicherung der Tensid-Moleküle aus dem Phaseninneren an die Grenzfläche/Oberfläche ist mit einem Energiegewinn verbunden und führt gleichzeitig zur Erniedrigung der Grenzflächen- bzw. Oberflächenspannung [1]. Dieses Bestreben, sich an Grenzflächen anzulagern, hat dieser Substanzklasse auch die Bezeichnung grenzflächen- bzw. oberflächenaktive Substanzen, im Englischen Surface Active Agents (Surfactants), eingebracht.

Die wahrscheinlich bemerkenswerteste Eigenschaft der Tenside ist aber zweifelsfrei die Mizellbildung. Wasserlösliche Tenside lagern sich ab einer bestimmten Konzentration, der kritischen Mizellbildungskozentration (CMC), in wässriger Lösung zu kugelförmigen Assoziaten, den sogenannten Kugelmizellen zusammen. Dabei orientieren sich die Moleküle in der Regel so, dass aufgrund von hydrophoben Wechselwirkungen die unpolaren Molekülteile im Inneren und die polaren Kopfgruppen an der Oberfläche der Kugelmizelle liegen. Auch dies führt zu einem Energiegewinn, da die Bildung geordneter Wasser-Cluster um die lipophilen Molekülteile vermieden werden [1]. Zu Mizellbildung kommt es allerdings nur dann, wenn das Tensid ausreichend in Wasser löslich ist. Einige wasserlösliche Tenside können jedoch ein stark temperaturabhängiges Lösungsverhalten aufweisen, so dass erst ab der kritischen Mizellbildungstemperatur (CMT oder Krafft-Temperatur) Mizellbildung möglich ist [2].

Nun wird im pharmazeutischen Bereich neben den nicht-­ionogenen Tensiden eine ganze Reihe anionischer und kationischer Tensidverbindungen eingesetzt, deren HLB-Werte aufgrund der ionischen Struktur nicht mittels Gleichung 1 berechnet werden können. Hier kann das von Davies vorgeschlagene System weiterhelfen, das den HLB-Wert direkt aus tabellierten Zahlenwerten für die einzelnen chemischen Gruppen eines Tensidmoleküls berechnet. Hierbei gewichtet die Methode stark wechselwirkende Gruppen höher als weniger wechselwirkende. Der HLB-Wert wird dann gemäß der folgenden Gleichung 2 unter Verwendung von Tabelle 1 berechnet:

Durch Verwendung der Methode nach Davies lassen sich auch für ionische Tenside HLB-Werte berechnen. So ergibt sich zum Beispiel für Natriumdodecylsulfat (SDS) der HLB-Wert 40 [2, 4]. An der Struktur von Natriumdodecylsulfat kann man natürlich erkennen, dass der hydrophile Molekülteil nicht 200% ausmacht. Nein, der Wert sagt lediglich, dass dieses Tensid einen scheinbaren HLB-Wert von 40 im Vergleich zu anderen Tensiden hat.

Praktische Anwendung des HLB-Systems

Das HLB-System ist gerade in der Entwicklung stabiler Emulsionen eine wichtige Hilfe. Zuerst einmal charakterisiert es jedes Tensid-Molekül hinsichtlich seiner lipophilen und hydrophilen Eigenschaften und damit auch hinsichtlich seiner Löslichkeit in der vorhandenen lipophilen oder hydrophilen Phase. Tensid-Moleküle am oberen Ende der in Abbildung 2 dargestellten Skala werden vor allem als Lösungsvermittler zum Beispiel zur Solubilisierung schwerlöslicher Wirkstoffe eingesetzt. Im Bereich hoher HLB-Werte finden sich auch die Öl-in-Wasser-Emulgatoren (O/W-Emulgatoren), die aufgrund ihrer Wasserlöslichkeit vor allem zur Stabilisierung von O/W-Emulsionen verwendet werden. Im Gegensatz dazu liegen die öllöslichen Wasser-in-Öl-Emulgatoren (W/O-Emulgatoren) im Bereich niedriger HLB-Werte [2, 3]. Um Öltröpfchen in einer wässrigen Phase zu stabilisieren, ist es essenziell, dass der Emulgator sowohl über einen gewissen Grad an Hydrophilie verfügt, um eine enthalpische Stabilisierungskraft zu gewährleisten, als auch einen gewissen Grad an Lipophilie, um die Adsorption an der O/W-Grenzfläche zu ermöglichen [5]. Welcher Emulgator und ­damit welche Balance zwischen dem hydrophilen und lipophilen Anteil nun aber geeignet ist, hängt von der Zusammensetzung der zu stabilisierenden Emulsionsformulierung, der Anteile an hydrophiler und lipophiler Phase und ganz besonders von der Natur der Ölphase ab.

Algebraische Additivität

Ein großer Vorteil bei der praktischen Anwendung des HLB-Systems ist die algebraische Additivität der HLB-Werte von Emulgatoren oder der erforderlichen HLB-Werte verschiedener Komponenten der Lipidphase [2]. Gemäß der folgenden Formel kann der in einer Mischung resultierende (erforderliche) HLB-Wert berechnet werden:

Hierbei steht γ_O/W für die Grenzflächenspannung an der Öl-Wasser-Grenzfläche und ΔA für die Zunahme der Grenzfläche durch die Emulgierung. In unserem Beispiel errechnet sich ausgehend von γ_O/W = 57 mN/m für eine Mineralöl-Wasser-Grenzfläche eine Energie von 34,2 Joule. Dieser Energieanstieg reicht aus, das System thermodynamisch instabil zu machen, und bewirkt das Zusammenfließen, also die Koaleszenz der Tropfen [6].

Um nun sowohl die Herstellung der Emulsionen zu erleichtern als auch Auftreten von Koaleszenzerscheinungen zu verhindern oder wenigstens zu verlangsamen, ist der Einsatz von Emulgatoren notwendig. Emulgatoren verringern die Grenzflächenspannung und haben somit einen direkten Einfluss auf den Energiebetrag, die treibende Kraft der Phasentrennung. Die Reduktion der Grenzflächenenergie allein reicht allerdings noch nicht zur Stabilisierung einer Emulsion aus. Die Emulgator-Moleküle bilden zusätzlich eine zusammenhängende Monolayer um das dispergierte Tröpfchen, die durch den Aufbau von Energiebarrieren hilft, das Zusammenfließen zu verhindern. Ionogene Emulgatoren wirken hierbei meist durch elektrostatische Abstoßung zwischen den Emulsionströpfchen, nicht-ionische Emulgatoren bauen die Energiebarriere durch sterische Effekte auf. Damit die oben beschriebenen Effekte voll zum Tragen kommen, sollte der Emulgator-Film die Grenzfläche lückenlos überziehen. Ansonsten kann es zur Koaleszenz kommen, wenn sich Tröpfchen der inneren Phase an nicht bedeckten Stellen berühren. Aus diesem Grund ist es wichtig, dass die Emulgator-Konzentration ausreichend hoch ist und genügend Emulgator-Moleküle bei einem entsprechenden Dispersitätsgrad zur Verfügung stehen [2, 5, 6].

Emulgatoren in der Individualrezeptur – Achtung Kompatibilität!

Auch in der Individualrezeptur in der Apotheke ist die Funktionalität der Emulgatoren essenziell, um stabile feindisperse Zustände von flüssigen und halbfesten Emulsionszubereitungen während der Herstellung, Anwendung und Lagerung zu gewährleisten. Die Präsenz von Wirkstoffen oder weiteren Formulierungsbestandteilen können bei ungünstiger Interaktion mit dem Emulgator manifeste oder lavierte Inkompatibilitäten verursachen und müssen deshalb selbstverständlich im Plausibilitäts­check identifiziert werden. Die möglichen Inkompatibilitäten hängen hierbei stark von der chemischen Struktur des verwendeten Emulgators ab.

Chemische Reaktionen

Bei anionischen oder kationischen Emulgatoren können sich durch ionische Wechselwirkungen mit Wirkstoffen oder anderen Bestandteilen schwer lösliche Salze bilden. In der Folge sind Fällungen oder Flockungen und ultimativ ein Brechen der Emulsionszubereitung zu beobachten. Ein typisches Beispiel stellt die Inkompatibilität von Natriumcetylstearylsulfat und Ethacridinlactat dar. Natrium­cetylstearylsulfat ist integraler Bestandteil des Mischemulgators emulgierender Cetylstearylalkohol Typ A Ph.Eur. und wird in der anionischen hydrophilen Creme DAB (früher wasserhaltige hydrophile Salbe DAB) verwendet. In Anwesenheit von Ethacridinlactat reagiert der anionische Emulgator mit dem kationischen Teil des Wirkstoffs zu einem schwer löslichen Salz, das bezogen auf eine Emulgator-Aktivität praktisch wirkungslos ist. Es kommt zum Brechen der Zubereitung [9]. Um diese Inkompatibilität zu vermeiden, ist es also besser, eine Grundlage mit einem nicht-ionischen Emulgator, zum Beispiel die nicht-ionische Hydrophile Creme DAB oder die nicht-ionische Hydrophile Creme SR DAC zu wählen.

Physikalisch-chemische Reaktionen

In vielen pharmazeutisch verwendeten hydrophilen nicht-ionischen Emulgatoren ist Macrogol (Polyethylenglykol) Bestandteil der Molekülstruktur. Da nicht-ionische Tenside keine dissoziierbaren funktionellen Gruppen besitzen, handelt es sich bei ihrem hydrophilen Teil meist um Hydroxylgruppen oder eben um Polyethylenglykol. Die PEG-Kette ist hierbei über eine Ester- oder Ether-Bindung an den lipophilen Molekülteil gebunden. Bei gleichbleibendem lipophilem Anteil steigt der HLB-Wert mit zunehmender Länge des PEG-Blocks an, das heißt, das Tensid verhält sich zunehmend hydrophiler. Auch in vielen halbfesten Emulsions­zubereitungen werden nicht-ionische Emulgatoren mit Polyethylenglykol im Molekül angewendet. Eine Inkompatibilität, die in diesem Zusammenhang bekannt ist, ist die Interaktion zwischen dem Ether-Sauerstoff des PEG-Anteils und der phenolischen Hydroxylgruppe von Wirk- oder auch Hilfsstoffen. Obwohl es sich hierbei um eine schwache elektrostatische Interaktion handelt, kann sie in bestimmten Konzentrationsbereichen ausreichen, um die Funktion des Emulgators signifikant zu stören und somit zum Brechen der Emulsion zu führen [9]. In diesem Falle ist es tatsächlich ratsam, sofern sich keine andere Inkompatibilität ergibt, auf eine Zubereitung oder Grundlage mit anionischem O/W-Emulgator auszuweichen.

Vorsicht mit oberflächenaktiven Wirkstoffen

Eine weitere mögliche Inkompatibilität ist die Bildung von Mischmizellen aus den Emulgator-Molekülen der flüssigen oder halbfesten Emulsion und grenzflächenaktiven Wirkstoffen. Besondere Gefahr besteht hier, wenn hydrophile oberflächenaktive Wirkstoffe in wasserreiche O/W-Cremes eingearbeitet werden sollen. Aufgrund ihrer Grenzflächenaktivität reichern sich auch die Wirkstoffmoleküle in der Grenzfläche zwischen hydrophiler und lipophiler Phase an und bilden Mischmizellen. Nach den obigen Ausführungen zur algebraischen Additivität der HLB-Werte und dem erforderlichen HLB-Wert zur Stabilisierung von Emulsionen ist nun klar, dass sich der HLB-Wert der Mischung an oberflächenaktiven Substanzen in der Grenzfläche durch die Einlagerung von Wirkstoffmolekülen merklich ändern kann [2]. Dies führt in Folge nicht selten zum direkten Brechen der Emulsionszubereitung oder zu reduzierter Stabilität während der Lagerung. Daneben kann es auch zu einem merklichen Wirkungsverlust kommen, da in der Grenzfläche adsorbierte Wirkstoffmoleküle für eine direkte Penetration in die Haut nicht mehr zur Verfügung stehen. Ein bekanntes Beispiel aus der Praxis ist die Einarbeitung von Polidocanol in die wasserhaltige Wollwachs­alkoholsalbe [9]. Schon bei geringen Konzentrationen an Polidocanol kann eine Verflüssigung der Zubereitung aufgrund der oben beschriebenen Interaktion beobachtet werden. Eine Lösung des Problems kann eine starke Reduktion des Wassergehaltes der wasserhaltigen Wollwachsalkoholsalbe auf maximal 20% oder die Verwendung der hydrophoben Basiscreme DAC mit Reduktion des Wassergehalts von ursprünglich 64,3% auf 9,9% sein [9].

Als letzte Inkompatibilität in diesem Bereich soll noch auf die Kombination von W/O-Systemen mit O/W-Systemen eingegangen werden, das heißt das Mischen verschiedener Emulsionssysteme, wie sie zum Beispiel häufig bei Verdünnungsrezepturen gefunden werden. Galenisch ist die Kombination von W/O- mit O/W-Emulsionen allerdings nicht sinnvoll, da es hier wie oben bereits angesprochen durch die unbedachte Kombination von Emulgatoren meist zum Brechen der Zubereitung kommt [2]. In der Regel stören sich die beiden unterschiedlichen Emulgator-Systeme an der Grenzfläche, und es kommt zu einer Änderung des HLB-Wert des Gesamtemulgator-Gemischs. Aus diesem Grund ist es ratsam, beim Verdünnen von halbfesten Fertigarzneimitteln eine geeignete Grundlage des gleichen Emulsionstyps zu wählen [2, 9]. |