Cannabidiol in Dermatika

Lange war das Vorkommen des relevanten Cannabinoid-Rezeptor 1 (CB₁) nur im zentralen Nervensystem bekannt, später fand man ihn auch in zahlreichen anderen Organen wie in der Milz, Nebenniere, Lunge, Herz und dem Pankreas [1]. Der zweite wichtige Cannabinoid-Rezeptor (CB₂) ist vor allem in peripheren Blutzellen und Geweben des Immunsystems wie der Milz anzutreffen. Exprimiert wird er insbesondere von B-Lymphozyten, natürlichen Killerzellen und Monozyten. Gemein ist den Cannabinoid-Rezeptoren, dass sie zur Gruppe der 7-Helix-Transmembranproteine zählen, die über G-Proteine an intrazelluläre Effektorsysteme gekoppelt sind [2]. Auch in der Haut erfüllt das Endocannabinoid-­System zahlreiche wichtige Funktionen, hier konnte die Expression beider Rezeptoren gefunden werden [3], was aussichtsreiche Therapieoptionen eröffnet.

Die Gruppe der Cannabinoide

Cannabinoide sind chemisch gesehen C-21-Terpenphenole, die als charakteristische Substanzgruppe von Cannabis sativa L. gebildet werden und von denen über 100 Verbindungen isoliert wurden [4]. Für die von der Pflanze synthetisierten Verbindungen hat sich der Begriff Phytocannabinoide eingebürgert.

Das am besten bekannte und meist untersuchte Cannabi­noid ist (-)-trans-Δ9-Tetrahydrocannabinol (INN: Dronabinol), bei dem die Konfiguration (6aR, 10aR) festgelegt ist. Wenn von Δ9-THC oder noch einfacher von THC gesprochen wird, ist unausgesprochen dieses Stereoenantiomer impliziert. Dronabinol wird von der Hanfpflanze gebildet, ist aber auch als synthetisches Molekül hergestellt worden und in dem amerikanischen Produkt Marinol^® enthalten.

Durch Bindungsstudien eines radioaktiv markierten synthetischen Cannabinoids konnten zwei Rezeptoren isoliert und beschrieben werden, an denen alle Cannabinoide agonistisch wirken [5]. Da zum Zeitpunkt der Entdeckung der natürliche Ligand nicht bekannt war, wurden die Rezeptoren als Cannabinoid-Rezeptor CB₁ und CB₂ bezeichnet. Erst in den 1990er-Jahren fand man die endogenen Liganden für CB₁ und CB₂ [6, 7]. Obwohl die körpereigenen Liganden Arachidonsäure-Derivate aus dem Lipidstoffwechsel sind, blieb man bei der nomenklatorischen Festlegung und bezeichnete sie nicht ganz zutreffend als endogene Cannabinoide bzw. Endocannabinoide. Bisher sind mit Arachidonylethanolamid (AEA, Anandamid) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) zwei endogene Liganden des Endocannabinoid-Systems bekannt.

Die Kenntnis der Liganden und der Rezeptoren löste die chemische Synthese von Cannabino-Mimetika aus, um das Endocannabinoid-System gezielt zu beeinflussen. Auch diese analogen synthetischen Verbindungen werden als Cannabinoide bezeichnet.

Phytocannabinoide

Die Cannabis Pflanze wird bereits seit Tausenden von Jahren medizinisch wegen ihrer sedativen, antidepressiven, analgetischen, antikonvulsiven, antiemetischen, antiinflam­matorischen und appetitanregenden Effekte wertgeschätzt [6]. Mit der Erforschung des menschlichen Endocannabinoid-Signal- und Steuerungssystems beginnen wir zu verstehen, welch großes pharmakologisches Potenzial in dieser Pflanze steckt und wie es gezielt eingesetzt werden kann. Neben pflanzlichen Extrakten können dank der intensiven Forschung der letzten zwei Jahrzehnte auch die isolierten Wirkstoffe aus der Pflanze, in erster Linie ihre verschiedenen Phytocannabinoide, medizinisch erschlossen werden.

Die bekanntesten Vertreter dieser Verbindungsgruppe sind das psychotrope Delta-9-tetrahydrocannabinol (Δ9-THC) und das nicht psychotrope Cannabidiol (CBD) (siehe Abbildung 1).

Neben Δ9-THC ist Cannabidiol das einzige Cannabinoid, das bereits in klinischen Studien bei multipler Sklerose, neuro­patischen Schmerzen, Schizophrenie, sozialer Phobie, Schlafstörungen und Epilepsie intensiv untersucht wird [6, 7]. Über den systemischen Einsatz hinaus, entfaltet Cannabidiol auch als Dermatikum positive therapeutische Effekte. Infrage kommt der Einsatz bei neuropathischen Schmerzen nach Herpes-zoster-Ausbruch, Pruritus, Akne, Psoriasis und atopischer Dermatitis [9, 10, 11].

Das Endocannabinoid-System der Haut ist an einer Vielzahl biologischer Prozesse beteiligt. Bekannt ist sein Einfluss auf die Proliferation, Differenzierung, Apoptose sowie die Produktion von Zytokinen und Hormonen verschiedener Zell­typen der Haut. Seine Hauptfunktion scheint dabei sowohl in der kontrollierten Proliferation und Differenzierung als auch in der Immunkompetenz und -toleranz zu liegen. Der Nachweis der Endocannabinoide Anandamid (AEA) und 2-Arachidonoylglycerol (2-AG) in zahlreichen Zellkompartimenten der Haut macht die elementare Bedeutung des Endocannabinoid-Systems für die Physiologie der Haut deutlich (siehe Abb. 2 [18]).

Eine Fehlfunktion des Endocannabinoid-Systems könnte die Ursache zahlreicher Hautkrankheiten (Akne, Seborrhö, al­lergische Dermatitis, Pruritus, Psoriasis) aber auch von Tumoren sein [18]. Im Umkehrschluss bietet die gezielte Modulation dieses Systems z. B. mit Phytocannabinoiden wie Cannabidiol breite therapeutische Ansätze.

Cannabidiol (siehe Abb. 3) erfüllt alle wichtigen Vorrausetzungen für den Einsatz als Wirkstoff in der Dermatologie. Dank seiner Lipophilie kann es leicht in lipophilen Medien gelöst und so in die je nach Indikation geeignete Grundlage (Lotion, Creme, Salbe und Paste) eingearbeitet werden. Aufgrund seiner oxidativen Stabilität ist kein Oxidationsschutz erforderlich. Es wird gut von der Haut aufgenommen, wobei unerwünschte systemische Wirkungen nicht zu erwarten sind, weil Cannabidiol im Stratum corneum akkumuliert, ohne in die tieferen Hautschichten vorzudringen [15]. In Deutschland ist die Rezeptursubstanz aktuell nicht über den Großhandel erhältlich, kann aber direkt über die Firma THC-Pharm GmbH in Frankfurt/Main bezogen werden. Bei der angebotenen API-Qualität handelt es sich um den synthetisch gewonnenen Wirkstoff. Im Nachbarland Österreich werden Apotheken bereits seit zwei Monaten durch den pharmazeutischen Großhandel und den Depositeur der Firma Trigal Pharma GmbH, Hubertus Pharma GmbH, auch mit Cannabidiol natürlichen Ursprungs versorgt.

Cannabidiol als Wirkstoff in der Akne-Therapie

Akne vulgaris ist eine der häufigsten Hauterkrankungen, unter der Millionen Menschen weltweit leiden. Bis heute mangelt es an gut verträglichen Therapeutika, die gleichzeitig an den verschiedenen pathophysiologischen Angelpunkten (Sebum-Überproduktion, vermehrte Talgdrüsen-Proliferation, entzündliche Prozesse) angreifen. Cannabidiol könnte möglicherweise diese Lücke schließen. Es wirkt genau an dieser Trias regulierend und besitzt zudem einen merklichen antibakteriellen Effekt [10]. Der Wirkmechanismus konnte bereits auf Zellebene mittels humanen Sebozyten-Kulturen und Hautzell-Kulturen erklärt werden. Dabei führt die Behandlung von Sebozyten mit Cannabidiol zu ihrer Suppression über die Aktivierung des TRPV4-Ionenkanals (transient ­receptor potential vanilloid-4). Gleichzeitig hemmt Cannabidiol die Wirkung von Substanzen, die die Lipogenese steigern (Arachidonsäure und die Kombination von Linolsäure mit Testosteron). Die antientzündlichen Effekte erklären sich durch Inhibition des NF-κB-Signalwegs (nuclear factor ‚kappa-light-chain-enhancer‘ of activated B-cells), zum anderen durch die Hochregulierung von TRIB3 (tribbles homolog 3) via des A_2a-Adenosin-Rezeptors [10, 19]. Die polyvalente Wirkweise ist ein Novum im Vergleich zu den bekannten Akne-Therapeutika und schafft neue Perspektiven in der Therapie.

Cannabidiol als Wirkstoff in der Psoriasis-Therapie

Die Pathogenese und Ätiologie der Psoriasis ist komplex und noch nicht vollständig geklärt. Charakteristisch ist die Dysfunktion verschiedener Immunzellen, eine Hyperproliferation der epidermalen Keratinozyten begleitet von der Migration proinflammatorischer Mediatoren und deren gesteigerter Expression. Die Folge ist eine verstärkte Schuppung der Haut mit begrenzten, erythematösen, teils juckenden Herden [20]. Neben der Haut kann sich Psoriasis auch an den Hautanhangsgebilden (psoriatische Onychopathie) und Gelenken (Psoriasisarthritis) manifestieren.

Cannabidiol entfaltet seine Wirkung auf verschiedenen Wegen. Zum einen wird die Proliferation der Keratinozyten konzentrationsabhängig inhibiert und so einer Hyperproliferation entgegengewirkt [11]. Zum anderen wirkt es über verschiedene Mechanismen antientzündlich (z. B. durch Inhibition des NF-κB-Signalwegs) [10]. In Zellkulturen konnte gezeigt werden, dass der Peroxisome proliferator-activated Rezeptor gamma (PPAR-γ) ein weiterer Cannabinoid-Rezeptor ist, der in der Psoriasis-Therapie eine wichtige Rolle spielen könnte. PPAR-γ ist bei entzündlichen Hauterkrankungen wie Psoriasis und atopischer Dermatitis erniedrigt [21]. Cannabidiol fungiert hier als Agonist und könnte, so wie unlängst für synthetische Liganden (Antidiabetika aus der Gruppe der Glitazone) gezeigt, nicht nur einen antidiabetischen Effekt haben, sondern vielmehr die Plaque-Bildung durch Hemmung der Hyperproliferation unterdrücken [22].

Cannabidiol als Wirkstoff in der Neurodermitis-Therapie

Der Neurodermitis liegt eine gestörte Hautbarriere zugrunde. Die assoziierten Begleiterscheinungen wie Hauttrockenheit, ihre Entzündung, quälender Juckreiz und Brennen sowie Sekundärinfektionen sorgen für einen hohen Leidensdruck bei den Betroffenen [23]. Es gibt eine Vielzahl von Hinweisen, unter anderem Patentanmeldungen, die beschreiben, dass Cannabidiol bzw. Cannabidiol-reiche Hanfextrakte potente Wirkstoffe bei der Behandlung von Neurodermitis darstellen. Die Wirkung sei wenigstens vergleichbar mit Cortison-Präparaten oder Calcineurin-Inhibitoren, und das bis dato ohne merkliche unerwünschte Wirkungen [17, 24]. Der Hauptnutzen von Cannabidiol liegt auch bei der Neurodermitis in einem breitgefächerten Wirkprofil. Hervorzuheben ist – neben den antientzündlichen und antibakteriellen Effekten (siehe oben) – die juckreizstillende Wirkung, die innerhalb weniger Minuten eintritt und zwölf bis 24 Stunden anhält [24]. Kratzbedingte Hautläsionen mit anschließender Lichenifikation werden so vermieden und eine Regeneration der Hautbarriere ermöglicht. Ob und inwieweit die Behandlung mit Cannabidiol auch nachteilige Effekte z. B. durch mögliche Reduktion der Sebumproduk­tion haben kann (siehe dazu Akne-Therapie), müssen Stu­dien erst noch zeigen.

Zusammenfassend ist die Entdeckung und Erforschung des Endocannabinoid-Systems und seiner Liganden die Grundlage vieler neuer Therapieoptionen. Cannabidiol ist ein innovativer Wirkstoff, der neben vielen Anwendungsbereichen auch in der Dermatologie vielversprechend ist. |