OR, RR, NNT

Effektmaße: Rechnen anhand der Vierfeldertafel

Bei Zielvariablen mit binärem Messniveau (Ereignis aufgetreten? ja oder nein?) wird deren absolute Häufigkeit – also die Anzahl des Auftretens bzw. Nicht-Auftretens in den beiden Studiengruppen – in einer sogenannten Vierfeldertafel (auch: 2 × 2-Tafel oder Kontingenztafel) dargestellt (s. Kasten). Die Vierfeldertafel kann in Beobachtungsstudien und Interventionsstudien angewendet werden [3, 4]. Hier zwei Beispiele für eine Exposition bzw. Intervention und das Ereignis:

• in einer Kohortenstudie: „Rauchen“ und „Lungenkarzinom aufgetreten?“,
• in einer Interventionsstudie: „Anwendung eines neuen oralen Antidiabetikums“ und „Ziel-HbA_1c erreicht?“.
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Aus der absoluten Häufigkeit, mit der das jeweilige Ereignis in den einzelnen Gruppen auftritt, kann die Wahrscheinlichkeit des absoluten Auftretens in der Population abgeschätzt werden. In der Terminologie klinischer Studien wird in der Regel von Risiken oder Chancen gesprochen, unabhängig davon, ob das Ereignis für den Patienten positiv („Ziel-HbA_1c erreicht“) oder negativ ist („Lungenkarzinom aufgetreten“) [4].

Diese und andere Wahrscheinlichkeiten werden Effektmaße genannt, weil sie die Stärke oder Größe eines Effekts quantitativ angeben [2]. Geläufige Effektmaße zum Vergleich von zwei Gruppen sind beispielsweise das relative Risiko (RR), die absolute und relative Risikoreduktion (ARR, RRR), das Odds Ratio (OR, Chancenverhältnis) und die Number needed to treat (NNT).

Mit welchem Effektmaß ein Studienergebnis sinnvoll dar­gestellt werden kann, hängt vom Studientyp und -design ab (Tab. 2) [3, 5 – 7]. Die Relativmaße wie RR oder OR vergleichen die Wahrscheinlichkeit (oder Risiko bzw. Chance), dass ein Ereignis auftritt, in den beiden Studiengruppen. In einer randomisierten kontrollierten Studie, in der die Zielvariable beispielsweise in dem Auftreten eines unerwünschtes Er­eignisses besteht, bedeutet ein RR < 1, dass die Behandlung in der Verumgruppe besser ist als in der Kontrollgruppe.

Ergänzend sei erwähnt, dass mithilfe von epidemiologischen Studien die Häufigkeit von Erkrankungen oder anderen Ereignissen in einer Population errechnet werden kann, und zwar

• die Inzidenz (Anzahl der Neuerkrankungen in einem Zeitraum) und
• die Prävalenz (Anzahl der Erkrankungen zu einem bestimmten Zeitpunkt). 
  
  

  Studientyp	Studienpopulation und Datenerhebung	Effektmaß
  Querschnittsstudie	Momentaufnahme anhand einer repräsentativen Stichprobe der Population	Prävalenz
  Fall-Kontroll-Studie	Vergleich: Fälle (Kranke) vs. Kontrolle (Gesunde), meist retrospektiv	OR
  Kohorten­studie	Vergleich: Exponierte vs. Nicht-Exponierte, meist prospektiv	Inzidenz(rate),RR
  Interven­tionsstudie	Therapiestudie: Verum vs. Kontrolle, prospektiv	OR, RR, ARR, RRR, NNT

Wie groß ist der Nutzen einer neuen Therapie?

Zur weiteren Veranschaulichung ist als Beispiel einer Vierfeldertafel das Ergebnis einer hypothetischen randomisierten kontrollierten Studie (RCT) aufgezeigt: 4000 Typ-2-Diabetiker wurden fünf Jahre lang entweder mit einem neuen oralen Antidiabetikum (Verumgruppe) oder mit der Standardtherapie (Kontrollgruppe) behandelt. Als primärer Endpunkt wurde das Auftreten eines Herzinfarkts innerhalb dieses Zeitraums gewählt. In der Verumgruppe traten insgesamt 160 Herzinfarkte bei 2000 Probanden auf, in der gleich großen Kontrollgruppe hingegen 200 Herzinfarkte. Hieraus errechnet sich ein RR von 80 Prozent, d. h. dass in der Verum­gruppe das Risiko, einen Herzinfarkt zu erleiden, um 20 Prozent reduziert war (RRR = 20%), was eine beachtliche Verbesserung der Prognose in der Verumgruppe vermuten lässt. Die absolute Risikoreduktion (ARR) betrug jedoch nur zwei Prozent. Oder anhand der NNT ausgedrückt: 50 Patienten müssen fünf Jahre lang mit dem neuen oralen Antidiabetikum anstatt mit der Standardtherapie behandelt werden, um einen einzigen Herzinfarkt zu vermeiden.

An diesem Beispiel lässt sich sehr gut zeigen, dass man mit Relativgrößen wie dem RR und der RRR eindrucksvolle Wirksamkeitseffekte darstellen kann, obwohl sie über die absoluten Risiken in den einzelnen Gruppen nichts aussagen. Der Nutzen für den einzelnen Patienten zeigt sich erst, wenn zusätzlich die ARR oder die NNT angegeben wird [3, 4, 7].

Handelt es sich bei einem Endpunkt nicht um bi­näre, sondern um stetige Daten (z. B. die mittlere Senkung des systolischen Blutdrucks), wird als Effektmaß oft die Differenz der Mittelwerte der Interventionsgruppe und der Kontrollgruppe herangezogen.

Odds Ratio

Alternativ zum RR kann das OR oder Chancenverhältnis als Effektmaß in Beobachtungs- und Interventionsstudien an­gegeben werden. Das OR kann als Näherungswert für das RR verstanden werden, wenn die absoluten Risiken in beiden Gruppen klein sind (1 – 5%). In Fall-Kontroll-Studien ist prinzipiell nur die Angabe eines OR zulässig, da die ausgewählten Fälle und Kontrollen vorher vom Untersucher festgelegt werden und nicht aus derselben Grundgesamtheit stammen. Insofern gibt es kein RR [3].

Signifikanztests – die Auswahl ist entscheidend

Um die Effekte verschiedener Therapien in zwei oder mehreren Studiengruppen statistisch zu vergleichen, verwendet die medizinische Forschung statistische Tests oder Signi­fikanztests. Welcher Test für die jeweilige Studie am besten ge­eignet ist, richtet sich dabei nach folgenden Kriterien [1, 9, 10]:

• Stichprobenzahl: Wird nur innerhalb einer Gruppe (vorher/nachher) oder werden verschiedene Gruppen (zwei oder mehr) miteinander verglichen?
• Handelt es sich um abhängige oder unabhängige Stichproben? Bei einem Parallelgruppendesign liegen unabhängige, bei Cross-over-Studien hingegen abhängige Stichproben vor, da hier alle Probanden die zu vergleichenden Therapien erhalten.
• Welches Messniveau weisen die Studiendaten auf (s. Tab. 1)?
• Bei stetigen Daten: Sind diese normalverteilt?
• Kann die Intervention den Messwert (z. B. Cholesterol­spiegel) voraussichtlich nur positiv oder auch negativ verändern? Davon hängt es ab, ob man einen ein- oder zweiseitigen Test anwenden muss.

Obwohl eine Vielzahl an statistischen Tests zur Verfügung steht, wird in der klinischen Forschung nur etwa ein Dutzend häufig angewendet, wie z. B. der Student-t-Test bei stetigen, normalverteilten Daten sowie der Exakte Test nach Fisher oder der Chi-Quadrat-Test bei binären Daten. Die Wahl eines inadäquaten Tests kann dazu führen, dass die Signifikanz der Ergebnisse völlig falsch eingeschätzt wird und die daraus gezogenen Schlussfolgerungen nicht korrekt sind. Hier sei auf die einschlägige Literatur zur medizinischen Statistik verwiesen (z. B. [1, 9, 10]).

Zufall oder nicht? Interpretation des p-Werts

Bei der Planung einer Studie stellen die Untersucher eine sogenannte Nullhypothese auf. In der Regel wird hierbei von der Gleichheit des Effekts von z. B. Intervention und Kontrolle ausgegangen. Die Alternativhypothese lautet dementsprechend, dass ein Unterschied besteht. Es liegt in der Natur jedes Experiments wie auch einer klinischen Studie, dass man sich bei der Datenerhebung irren kann und fälsch­licherweise annimmt, dass die Alternativhypothese richtig ist. Diese Irrtumswahrscheinlichkeit nennt man Signifikanz­niveau α (= Fehler 1. Art). Bei der Planung klinischer Studien setzt man fest, welche Irrtumswahrscheinlichkeit akzeptabel ist. In den meisten Fällen wird α = 0,05 (= 5%) gewählt, manchmal auch α = 0,01 (= 1%).

Der p-Wert ist das Ergebnis eines Signifikanztests und drückt die Wahrscheinlichkeit aus, dass die Nullhypothese richtig ist. Bei einem p-Wert < 0,05 (also kleiner als das Signifikanzniveau α) spricht man von einem statistisch signifikanten Ergebnis, denn die Wahrscheinlichkeit, dass ein gefundener Unterschied zwischen Intervention und Kontrolle rein zufällig entstanden ist, ist gering. Im Umkehrschluss bedeutet dies, dass mit hoher Wahrscheinlichkeit ein Effektunterschied besteht [13, 14].

Da der p-Wert nur ausdrückt, ob ein gefundener Unterschied statistisch signifikant ist oder nicht, kann man aus ihm nicht ableiten, wie groß oder in welche Richtung der Unterschied ausfällt.

Bereich des Vertrauens – das Konfidenzintervall

Wurde in einer klinischen Studie der Effekt der Intervention errechnet, so kann dieser Wert nicht auf die Realität (Gesamtpopulation) übertragen werden. Der wahre Effekt liegt in einem gewissen Bereich ober- und unterhalb des errechneten Wertes, dem Konfidenzintervall. In der Regel wird in klinischen Studien ein 95-prozentiges Konfidenzintervall (95%-KI) angegeben, das diejenigen 95 Prozent der Messwerte umfasst, die dem Mittelwert am nächsten sind, und die übrigen, extremsten Werte ignoriert [13, 15].

Beträgt beispielsweise die Differenz der mittleren systolischen Blutdrucksenkung eines Medikaments A gegenüber Medikament B im Mittel -4 mmHg mit einem 95%-KI von -2 bis -7 mmHg, so liegt die Differenz in der Gesamtpopulation mit hoher Wahrscheinlichkeit ebenfalls in diesem Bereich. Grundsätzlich gilt: Je größer die Studiengruppen sind, desto schmaler wird das Konfidenzintervall.

Mit dem Konfidenzintervall kann man nicht nur den realen Effekt einer Intervention einschätzen, sondern auch eine statistische Signifikanz ableiten:

• Wird als Effektmaß eine Differenz von Werten aus zwei Gruppen gewählt, so bedeutet ein 95%-KI, das die 0 miteinschließt: kein signifikanter Unterschied zwischen den beiden Gruppen. Ein konkretes Beispiel dazu zeigt die Tabelle 3 [16].
• Bei Effektmaßen, die durch Division errechnet werden (RR, OR), bedeutet hingegen ein 95%-KI, das den Wert 1 miteinschließt (z. B. 0,9 bis 1,2), einen nicht-signifikanten Unterschied [13, 15].

Merke: Eine statistische Signifikanz ist nicht mit klinischer Relevanz gleichzusetzen. So können bei sehr groß angelegten Studien mit vielen Teilnehmern auch sehr kleine Effektunterschiede zwischen den Gruppen gezeigt werden. Ob diese Unterschiede klinisch relevant sind, muss jedoch hinterfragt werden (in diesem Beispiel: Verringert eine statistisch signifikante Blutdrucksenkung von 4 mmHg die Mortalität?).

Zusammenfassung

Wichtige Effektmaße zur Darstellung von binären Variablen in Interventionsstudien sind das relative Risiko und das Odds Ratio. Zur besseren Einschätzung des patientenindividuellen Nutzens ist jedoch auch die Angabe der absoluten Risiken und der Number needed to treat notwendig. Statistisch signifikante Unterschiede zwischen den Behandlungsgruppen erkennt man an einem p-Wert < 0,05, dessen Aus­sagekraft mit der zusätzlichen Angabe des 95%-Konfidenz­intervall erhöht wird. Eine statistische Signifikanz ist jedoch nicht mit der klinischen Relevanz gleichzusetzen. |