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Prisma
Notch-1 als Faktor der Kanzerogenese
Manipulierte Gefäßzellen fördern das Krebswachstum
Die Funktion von Endothelzellen hängt wesentlich von der intrazellulären Domäne des Rezeptors Notch-1 (N1‑ICD) ab, die nach ihrer Aktivierung und Komplexierung mit anderen Proteinen als Transkriptionsfaktor bestimmter Gene fungiert (vor genau 100 Jahren hat der Amerikaner Thomas Hunt Morgan das Gen für Notch im Zusammenhang mit anormalen Kerben (engl. notches) an den Flügeln der Fruchtfliege entdeckt).
Eine Arbeitsgruppe um Andreas Fischer am Deutschen Krebsforschungszentrum wies nun an Labormäusen mit malignem Melanom nach, dass Tumorzellen die N1‑ICD-Aktivität in benachbarten Endothelzellen steigern und damit selbst mehrere Bedingungen schaffen, die sie zur Vermehrung benötigen. So stoppen sie die Proliferation der Endothelzellen, worauf die Gefäßwand undicht wird und einzelne Tumorzellen sich absiedeln und in der Lunge Metastasen bilden können. Dabei hilft ihnen das vaskuläre Zelladhäsionsmolekül VCAM-1, das die manipulierten Endothelzellen verstärkt sezernieren. Zudem sezernieren sie auch Botenstoffe, mit denen sie neutrophile Granulozyten anlocken. Diese Immunzellen werden – wie erst seit wenigen Jahren bekannt ist – ebenfalls von Tumorzellen manipuliert, sodass sie das Tumorwachstum fördern.
In Experimenten mit gentechnisch veränderten Mäusen, in deren Endothelzellen der Notch-Signalweg ausgeschaltet war, trat das aggressive Tumorwachstum nicht auf. Die Gabe von Antikörpern gegen Notch-1 und VCAM-1 hatte bei Wildtyp-Mäusen den gleichen Effekt. Es dürfte allerdings schwer sein, aus den neuen Erkenntnissen ein Konzept für die Krebstherapie zu entwickeln, denn Notch-1 übt noch viele andere Funktionen aus, sodass seine Blockade gravierende Nebenwirkungen hätte. |
Quelle
Wieland E, et al. Endothelial Notch1 activity facilitates metastasis. Cancer Cell; Epub 23.2.2017
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