Kein bisschen schwanger

Hinlänglich bekannt ist, dass die Anwendung von Retinoiden (Vitamin A und Analoga) in der Schwangerschaft schwere angeborene Anomalien hervorrufen kann. Unter Acitretin-Exposition wurden beispielsweise

• ZNS-Defekte (Mikrozephalie (Verkleinerung des Schädels), Hydrozephalus („Wasserkopf“), zerebelläre Fehlbildungen/Anomalien),
• Gesichtsdeformitäten, Gaumenspalten,
• Anomalien des äußeren Ohres (Fehlen der Ohrmuschel, kleine oder fehlende äußere Gehörgänge),
• Anomalien des Auges (Mikrophthalmus, das heißt abnorm kleines Auge),
• Herz-Kreislauf-Anomalien (konotrunkale Defekte wie Fallot-Tetralogie, Verlagerung von großen Gefäßen, Septumdefekte [Löcher in der Herzscheidewand]),
• Fehlbildungen der Thymusdrüse und
• Anomalien der Nebenschilddrüse

beobachtet. Ähnliche Fehlbildungsmuster treten auch unter allen anderen Retinoiden auf. Neugeborene, die mit diesen Fehlbildungen zur Welt kommen, sind häufig nicht lebens­fähig. Die Inzidenz von Spontanaborten ist zudem erhöht. Neben der Schwere der beobachteten Fehlbildungen und der Häufigkeit ihres Auftretens ist besonders bemerkenswert, dass bereits eine Retinoid-Exposition über einen sehr kurzen Zeitraum (und zudem dosisunabhängig) zu kongenitalen Missbildungen führen kann.

Drei Jahre lang verhüten

Da Acitretin auch noch lange nach Beendigung der Therapie teratogene Auswirkungen haben kann (lange Halbwertszeit, Bildung eines schädlichen Metaboliten), ist bei der Behandlung eine ausgesprochen wichtige Besonderheit zu beachten: Patientinnen dürfen nicht nur mindestens einen Monat vor sowie während der Behandlung nicht schwanger werden, sondern auch nicht innerhalb eines Zeitraums von drei Jahren nach dem Behandlungsende. Ursprünglich betrug dieser Zeitraum zwei Jahre, im Juli 2016 erfolgte jedoch eine Ausweitung des Kontrazeptionszeitraums im Rahmen einer europäischen periodischen Sicherheitsüberprüfung von zwei auf drei Jahre. Besonders kritisch bezüglich des teratogenen Einflusses ist allerdings die Zeit vor und während der Einnahme sowie in den ersten zwei Monaten nach Beendigung der Therapie. Im Gegensatz dazu muss eine Schwangerschaft unter Isotretinoin, Alitretinoin (Toctino^®) oder Bexaroten (Targretin^®) – drei ebenfalls hoch teratogenen Wirkstoffen – mindestens einen Monat vor, während und nur mindestens einen Monat nach Beendigung der Therapie verhindert werden.

Patientinnen im gebärfähigen Alter, aber auch Patientinnen außerhalb des gebärfähigen Alters und männliche Patienten müssen durch den Arzt in vollem Umfang über das teratogene Risiko von Retinoiden und die erforderlichen Maßnahmen zur Empfängnisverhütung informiert werden. Zudem müssen Ärzte dafür Sorge tragen, dass ihre Patientinnen und Patienten die dargelegten Informationen auch verstehen. So müssen Patientinnen gewillt sein, ärztlich überwachte monatliche Schwangerschaftstests vor, während und drei Jahre (Acitretin) bzw. fünf Wochen (Isotretinoin, Tretinoin und Alitretinoin) nach Beendigung der Therapie aufrechtzuerhalten und zwei effektive Verhütungsmethoden kontinuierlich einen Monat vor, während der Behandlung und mindestens drei Jahre (Acitretin) bzw. einen Monat (Isotretinoin, Tretinoin und Alitretinoin) nach Beendigung der Therapie durchzuführen. Dies gilt auch für Patientinnen mit Amenorrhoe, jugendliche Patientinnen ohne regelmäßige Monatsblutung und diejenigen, die zurzeit nicht sexuell aktiv sind. Eine Ausnahme bildet die gynäkologisch nachgewiesene irreversible Sterilität, z. B. nach Hysterektomie. Bezüglich des abschließenden Schwangerschaftstests wird in der Patienteninformationsbroschüre zu Acitretin und Isotretinoin darauf hingewiesen, dass man mit der Wahrnehmung dieses letzten Termins ein Verantwortungsbewusstsein dokumentiert, welches für eine eventuell erforderliche, erneute Therapie mit Acitretin oder Isotretinoin notwendig ist. Es wird davor gewarnt, dass man für eine erneute Therapie nicht in Betracht kommt, sollte man die Abschlussuntersuchung nicht wahrnehmen.

Verantwortung von Arzt und Apotheker

Die Lehren der Vergangenheit im Umgang mit teratogenen Wirkstoffen haben gezeigt, dass nur Ärzte mit umfassenden Kenntnissen um die teratogenen Risiken der Substanz(en) und ausreichender Erfahrung bei deren Anwendung diese verordnen dürfen. Zu groß sind die Risiken bei eventuell unbedarfter oder unerfahrener Verordnung. Folgerichtig dürfen Acitretin und Co. nur von Ärzten verschrieben werden, die mit der Anwendung von systemischen Retinoiden vertraut sind und vom teratogenen Risiko der Behandlung wissen. Aber auch Apotheker spielen eine wichtige Rolle im Rahmen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms von Acitretin (Gleiches gilt für Isotretinoin und Alitretinoin). Ihnen obliegt die genaue Abgabekontrolle. Dies beinhaltet, dass Acitretin-, Isotretinoin- oder Alitretinoin-Rezepte für Frauen im gebärfähigen Alter, die mehr als sieben Tage nach dem Ausstellungsdatum vorgelegt werden, nicht beliefert werden dürfen (sprachlich ist nicht ganz eindeutig, ob der Verordnungstag selbst mitzählt oder nicht). Im Fall einer Überschreitung der Verordnungsgültigkeit ist eine Neuverordnung durch den behandelnden Arzt erforderlich, die nur nach Durchführung eines erneuten Schwangerschaftstests ausgestellt werden darf. Bezüglich der Koordinierung der erforderlichen Abläufe wird für Isotretinoin und Alitretinoin beispielsweise in der Fachinformation empfohlen, den Schwangerschaftstest, die Verschreibung und die Abgabe idealerweise am gleichen Tag durchzuführen. Ferner dürfen Apotheker nur einen 30-Tage-Vorrat von Acitretin, Isotretinoin oder Alitretinoin an Frauen im gebärfähigen Alter aushändigen, damit eine regelmäßige Arztkonsultation inklusive Durchführung eines Schwangerschaftstests gewährleistet ist. Bei unbekannter, das heißt nicht auf dem Rezept vermerkter Dosierung ist Rücksprache mit dem Arzt zu halten, um zu überprüfen, ob die 30-Tage-Regelung eingehalten wird. Des Weiteren ist die Mehrfacheinlösung desselben Rezeptes ebenso ungültig wie die Abgabe von unverkäuflichen Mustern. Als unzulässige Verordnungen werden telefonische, gefaxte oder Computer-generierte Bestellungen für Acitretin-haltige Arzneimittel angesehen. Über die Gültig- oder Ungültigkeit des Versandhandelswegs machen die Autoren des Acitretin-Leitfadens für Ärzte und Apotheker leider keine Angaben. Ferner können Apotheker bereits bei der Abgabe darauf aufmerksam machen, dass unverbrauchte oder abgelaufene Restmengen zur Entsorgung an die Apotheke zurückgegeben werden sollten.

Retinoid-Anwenderinnen im gebärfähigen Alter sollten wegen verbleibender Restrisiken einer einzelnen Verhütungsmethode zwei effektive und sich ergänzende (komplemen­täre) Verhütungsmethoden gleichzeitig und ohne Unter­brechung anwenden (vorgeschrieben ist, wenigstens eine Methode zur Empfängnisverhütung anzuwenden). Die Verhütungsmethode der ersten Wahl besteht in einem kombinierten hormonellen Kontrazeptivum oder einem Hormonpflaster oder einem Vaginalring oder einer Spirale, wobei zusätzlich die Verwendung einer geeigneten Barrieremethode der zweiten Wahl (Kondom oder Diaphragma [Portiokappe]) empfohlen wird. Von der Verwendung niedrig dosierter Gestagen-Monopräparate („Minipille“) wird abgeraten, da Retinoide ihre empfängnisverhütende Wirkung vermindern können. Ebenso wird von einer Verhütung mit Hormon­implantaten, hormonhaltigem Intrauterinpessar oder Hormonspritzen abgeraten. Bevor dann eine Retinoid-Therapie begonnen werden kann, muss zunächst ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen und mindestens vier Wochen lang mit der empfohlenen, wirksamen Verhütungsmethode verhütet worden sein. Erst nach erneutem negativem Schwangerschaftstest kann die Retinoid-Behandlung dann unter konsequenter Beibehaltung der gewählten Verhütungsmethoden aufgenommen werden. Die Beratung durch einen Gynäkologen ist vor Behandlungsbeginn vorgesehen und wird in der Patientendokumentation vermerkt. Zudem enthält der Leitfaden zur Empfängnisverhütung bei Acitretin wertvolle Hinweise für Patientinnen im gebärfähigen Alter und ihren Partner. Versagen beide Verhütungsmethoden (z. B. Pilleneinnahme vergessen und Kondom gerissen), wird im Leitfaden dazu geraten, das Acitretin-haltige Arzneimittel sofort abzusetzen und eine Notfallverhütung mit Levonorgestrel oder Ulipristalacetat oder einer Kupferspirale nach Beratung durch den Arzt vorzunehmen.

Was tun bei Schwangerschaft?

Patientinnen, die trotz aller Vorsichtsmaßnahmen während der Behandlung, im ersten Monat nach Beendigung der Therapie (Isotretinoin und Alitretinoin) oder innerhalb von drei Jahren nach Beendigung der Therapie (Acitretin) schwanger werden, müssen die Behandlung sofort abbrechen. Es wird der Patientin empfohlen, einen Arzt zu konsultieren, um das weitere Vorgehen zu besprechen. Schwangerschaften unter Retinoid-Therapie müssen vom Arzt umgehend an die zuständige Bundesoberbehörde (BfArM) und den Hersteller gemeldet werden.

Auch Männer müssen unter einer Retinoid-Therapie einige Besonderheiten beachten. Da Frauen im gebärfähigen Alter keine Blutkonserven von Menschen erhalten dürfen, die mit Retinoiden behandelt werden oder nach Beendigung der Therapie noch erhöhte Retinoid-Plasmaspiegel aufweisen, ist es Patienten (Frauen wie Männern!) untersagt, während und für drei Jahre nach Ende der Behandlung mit Acitretin bzw. einen Monat nach Ende der Behandlung mit Isotretinoin oder Alitretinoin Blut zu spenden. In den Informationsbroschüren für Patientinnen und Patienten (Acitretin) wird angemerkt, dass Patienten im Falle einer Zuwiderhandlung in diesem Punkt sogar mit strafrechtlichen Konsequenzen (Körperverletzung, versuchter oder vollendeter Totschlag am Ungeborenen) und einer zivilrechtlichen Haftung rechnen müssen. Patientinnen wie Patienten müssen zudem gezielt darüber informiert werden, dass die teratogenen Wirkstoffe nicht an Dritte (insbesondere Frauen im gebärfähigen Alter) weitergegeben werden dürfen. In den Informationsbroschüren wird daher betont, dass das Arzneimittel der Patientin/dem Patienten persönlich verschrieben wurde und sie/er es nicht an Freunde, Nachbarn oder Verwandte weitergeben darf, auch wenn diese unter der vermeintlich gleichen Hautkrankheit leiden wie sie/er selbst. Patienten müssen in einem Bestätigungsformular unterschreiben, dass sie diese beiden Punkte (keine Blutspende, keine Weitergabe an Dritte) und die damit verbundenen Risiken verstanden haben und die Hinweise befolgen werden. Zudem muss unterzeichnet werden, dass unbenutzte Arzneiformen nach Therapieende an die Apotheke zurückgegeben werden.

Samen ist risikoarm

Bei männlichen mit Acitretin, Isotretinoin oder Alitretinoin behandelten Patienten deuten die verfügbaren Daten darauf hin, dass nur geringe Substanzmengen im Samen bzw. in der Samenflüssigkeit auftreten. Die Fachinformationen geben an, dass selbst unter der Annahme einer vollständigen vaginalen Resorption dieser Menge die Wirkung auf die endogenen Plasmaspiegel der Sexualpartnerin oder eines Fötus vernachlässigbar sind. Es besteht daher kein teratogenes Risiko für den Fötus einer Frau, die mit einem Mann, welcher mit Retinoiden behandelt wird, Sexualverkehr hat. In der Fachinformation von Bexaroten (Targretin^®) wird hingegen darüber informiert, dass männliche Patienten von Sexualpartnerinnen, die schwanger sind, möglicherweise schwanger sind oder möglicherweise schwanger werden, im Verlauf der Anwendung von Bexaroten und für mindestens einen Monat nach der letzten Dosis beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen müssen. Ein spezielles Schwangerschaftsverhütungsprogramm gibt es zu Bexaroten nicht. In den Informationsbroschüren und Fachinformationen von Acitretin, Isotretinoin und Alitretinoin wird darüber Auskunft gegeben, dass die Behandlung mit Retinoiden nicht die Fähigkeit, gesunde Kinder zu zeugen, beeinträchtigt (keine Beeinflussung der Zahl, Motilität und Morphologie von Sperma).

Stillzeit

Die lipophilen Retinoide sind auch in der Stillzeit absolut kontraindiziert, da sie in die Muttermilch übergehen und Nebenwirkungen beim exponierten Säugling hervorrufen können. Auch topische Retinoide sollten während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Lokale Applikation

Einige Retinoide können lokal in Form von Cremes oder Gelen appliziert werden (z. B. Adapalen, Iso­tretinoin). Da keine bzw. nur begrenzte Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft existieren, wird aufgrund der Möglichkeit einer geringfügigen Aufnahme der Wirkstoffe über die Haut dazu geraten, sie nicht in der Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen, die keine zuverlässige und wirksame Verhütungsmethode anwenden, einzusetzen. Die wenigen verfügbaren Daten weisen zwar beispielsweise für Adapalen nicht auf schädliche Wirkungen bei Patientinnen mit Exposition in der Frühschwangerschaft hin, dennoch sollte bei einer unerwartet eintretenden Schwangerschaft die Behandlung beendet werden. Schwangerschaftsverhütungsprogramme gibt für die lokalen Anwendungsformen nicht, das heißt hier ist keine Abgabekon­trolle im Sinne der Überprüfung der Rezeptgültigkeit für sieben Tage oder der Einhaltung eines 30-Tage-Vorrats erforderlich. |