Abweichend von der Zulassung

Der Einsatz von Fertigarzneimitteln außerhalb der zugelassenen Anwendung wird als „Off-label-Use“ bezeichnet, wobei in Deutschland nicht eindeutig geklärt ist, was genau unter „Off-label-Use“ fällt [1]. Allgemein werden unter „Off-label-Use“ alle Abweichungen von der Zulassung verstanden. Neben der Indikation also auch Änderungen von Applikationsweg (inkl. Zermörsern für die Sondengabe) oder Behandlungsdauer. In der Palliativmedizin spielt Off-label-Use eine wichtige Rolle. Das Ziel der palliativmedizinischen Betreuung ist die Verbesserung der Lebensqualität bei Patienten mit fortgeschrittenen Erkrankungen. Die Arzneimitteltherapie stellt in der Behandlung der körperlichen Symptome eine tragende Säule dar; bis zu einem Viertel aller verschriebenen, zugelassenen Arzneimittel werden jedoch für nicht zugelassene Indikationen und/oder über eine nicht zugelassene Art der Anwendung verwendet [2, 3]. Im Gegensatz zu anderen medizinischen Fachdisziplinen stehen in der Versorgung von Palliativpatienten jedoch nicht kurative oder krankheitsmodifizierende Behandlungsansätze, sondern die Linderung belastender Symptome im Fokus der Therapie, womit der Off-label-Use in der Palliativmedizin sicherlich eine Sonderrolle einnimmt. Häufig unterscheiden sich lediglich Applikationsweg oder Dosierung von der Zulassung des Herstellers (s. Tabelle 1). Die zugrundeliegende Datenlage für den Off-label-Use in der Palliativmedizin ist dabei sehr heterogen: während beispielsweise der Einsatz von Opioiden zur Behandlung von Atemnot auf eine solide Evidenz zurückgreifen kann [4 - 7], finden sich zur häufig praktizierten Subcutangabe von Midazolam nur Fallberichte und kleine Studien in der Literatur (z. B. [8, 9]).

Off-label-Use hat vielerlei Konsequenzen. Zum einen kann ein Medikament grundsätzlich nur dann zulasten der gesetzlichen Krankenversicherungen verordnet werden, wenn es zur Behandlung von Erkrankungen eingesetzt wird, für die ein Hersteller die arzneimittelrechtliche Zulassung bei den zuständigen Behörden erwirkt hat [10]. Zum anderen ist das Pharmazeutische Unternehmen nur bei „bestimmungsgemäßem“ Gebrauch für auftretende Schäden haftbar (§ 84 Arzneimittelgesetz). Die „Off-label-Use“-Verordnung zulasten der gesetzlichen Krankenversicherung (GKV) ist nur dann möglich, wenn es um die Behandlung einer schwerwiegenden Erkrankung geht, andere Therapieoptionen nicht zur Verfügung stehen und aufgrund der Datenlage begründete Aussicht auf einen Behandlungserfolg besteht. Die bisherige Rechtssprechung zeigt jedoch, dass die Kostenübernahme bislang oft an der Anforderung scheitert, dass die Arzneimittel auf den Verlauf der Erkrankung selbst und nicht lediglich auf die Symptome einwirken müssen, eine palliative Wirkung wird also nicht als ausreichend angesehen. Zudem war bislang als Entscheidungsgrundlage eine gute Studienevidenz wichtiges Kriterium. Die Auswirkungen der neuen Gesetzgebung zur Anwendung von Cannabis, deren Evidenzgrundlage in vielen Indikationen wenig überzeugend ist, auf den Off-label-Use in der Palliativmedizin bleiben abzuwarten.

Aufklärungspflicht – eine Herausforderung

Wie für jede andere medizinische Behandlung besteht die allgemeine Aufklärungs- und Dokumentationspflicht. Der Patient muss vor der Off-label-Anwendung eines Medikamentes über die Therapie aufgeklärt sein und seine Einwilligung geben – angesichts der Häufigkeit des Off-labels-Use in der Palliativmedizin und des Allgemeinzustandes von Patienten am Lebensende eine Aufgabe, die in der Praxis nur schwer umsetzbar erscheint. Von der Aufklärung kann allerdings nur abgesehen werden, wenn sie aufgrund besonderer Umstände entbehrlich ist oder der Patient auf die Aufklärung ausdrücklich verzichtet hat. Sollen die Kosten von der Krankenversicherung erstattet werden, muss der Patient oder der behandelnde Arzt idealerweise im Vorfeld eine Kostenübernahme klären. Auch wenn mittlerweile die Frist bis zur Genehmigung bzw. Ablehnung nur noch fünf Wochen betragen darf, kann dieser Zeitraum in einer palliativen Behandlungssituation viel zu lang sein. Es liegt im Ermessen des Arztes, ob er auf die Beantragung der Kostenübernahme verzichtet und damit ein gewisses Regressrisiko eingeht. Auch hier stellt die verkürzte Zeit von drei Tagen für die Genehmigung der Kostenübernahme bei einer Behandlung mit Cannabis für Patienten der spezialisierten ambulanten Palliativversorgung eine interessante und sehr relevante Neuerung dar.

Die Frage der Sicherheit

Neben den Kosten und haftungsrechtlichen Aspekten gilt es beim Off-label-Use jedoch vor allem die Arzneimittelsicherheit zu berücksichtigen. Bevor ein Arzneimittel zugelassen wird, müssen hohe Anforderungen hinsichtlich Wirksamkeit und Verträglichkeit belegt werden. Durch den zulassungsüberschreitenden Arzneimitteleinsatz besteht also eine nur eingeschränkt abschätzbare Gefährdung des Patienten durch ein nicht oder nur unzureichend geprüftes Arzneimittel. Hinzu kommt das Risiko einer Störung der Therapie durch unzureichende Kommunikation mit anderen, an der Versorgung beteiligten Personen. So ist beispielsweise der in der Palliativmedizin übliche Einsatz von Opioiden gegen Atemnot nicht flächendeckend bekannt. Unsicherheiten bezüglich der Zweckmäßigkeit und der Sicherheit der Therapie (Stichwort: Atemdepression) können dazu führen, dass die Therapie vom weiterbehandelnden Arzt nicht mehr verordnet wird, oder Arzt und Apotheker durch eine nicht passende Aufklärung den Patienten verunsichern und damit den Therapieerfolg gefährden.

Eine nicht vorhandene Zulassung für ein Anwendungsgebiet, einen Applikationsweg oder eine Dosierung bedeutet jedoch nicht zwangsläufig, dass diese Art der Anwendung grundsätzlich ungeeignet ist oder negative Auswirkungen hat. Da allerdings nur vom Hersteller ein Antrag auf Zulassung gestellt werden kann, ist davon auszugehen, dass für viele, oftmals vielleicht etablierte Off-label-Einsatzgebiete von Arzneimitteln in der Palliativmedizin niemals eine Zulassung erfolgen wird; das Zulassungsverfahren ist zeit- und kostenintensiv. Gleichzeitig ist die Durchführung von Studien in der Palliativmedizin sehr herausfordernd. Zusätzlich kommen viele Wirkstoffe zum Einsatz, die bereits seit Langem im Handel verfügbar und im Gegensatz zu anderen Therapien vergleichsweise kostengünstig sind. Der Anreiz für pharmazeutische Unternehmen, sich in ein aufwändiges Zulassungsverfahren zu begeben, ist entsprechend gering. Daher ist es wichtig, sich darüber im Klaren zu sein, dass durch das Zulassungsverfahren für Arzneimittel die Aktivitäten von Pharmafirmen und nicht die Verordnungspraxis von Ärzten gesteuert werden. Es liegt demnach im Ermessen des Arztes, unter verschiedenen anerkannten Therapiemethoden die für seinen Patienten am besten geeignete auszuwählen. Bei der Therapieauswahl ist der Arzt jedoch selbstverständlich zur Einhaltung der ihm auferlegten Sorgfaltspflicht verpflichtet, mit dem Ziel, vermeidbare und überflüssige Schäden für den Patienten zu verhindern – auch in der Palliativmedizin und unabhängig von der verbleibenden Lebenserwartung des Patienten!

Entsprechend sollte Off-label-Use nur im klar definierten therapeutischen Rahmen stattfinden und dem Erkenntnisgewinn und Kompetenzzuwachs dienen (s. u.). Der Patient in palliativer Behandlungssituation darf nicht zum Versuchskaninchen werden. Gerade im Bereich der Palliativmedizin muss die Arzneimitteltherapiesicherheit besondere Berücksichtigung finden, da vulnerable Patienten behandelt werden, die vor allem im spezialisierten Versorgungsbereich häufig ein komplexes Krankheits- und Symptomgeschehen aufweisen, das von körperlichen, psychischen, sozialen und spirituellen Belastungen unterschiedlichen Ausmaßes geprägt ist. Auch wenn hier der Einsatz von Medikamenten sicherlich vielfach noch den einfachsten Ansatzpunkt darstellt, muss bei der Therapieplanung beachtet werden, dass oftmals wenig wissenschaftliche Evidenz zur Stützung einiger palliativmedizinischer Behandlungsstrategien vorliegt. Die vermeintlich bestmögliche Therapie für den Patienten darf nicht zum unstrukturierten Behandlungsversuch werden, der einerseits den Patienten unnötig gefährdet, gleichzeitig jedoch keine Nachhaltigkeit hat, da nicht bewusst Erfahrungen zu Wirkung und Verträglichkeit gesammelt werden. Die wichtigste Voraussetzung für den Off-label-Use muss immer sein, dass zugelassene Alternativen ausgeschöpft sind oder gut begründbar nicht zum Einsatz kommen können, z. B. aufgrund von Nebenwirkungen oder Kontraindikationen. Es sollte aufgrund der Datenlage eine begründete Aussicht auf einen Therapieerfolg bestehen. Das Risiko für Komplikationen der Therapie sollte gering bzw. der Situation angemessen sein. Die Entscheidung für oder gegen eine Therapie kann nur im aktuellen und individuellen Patientenkontext getroffen werden. Ein Off-label-Use, der für einen Patienten heute noch nicht indiziert ist, kann morgen für den gleichen Patienten bereits die Therapie der Wahl darstellen. Berücksichtigt werden sollten hier beispielsweise die aktuelle Erkrankungs­situation, das Ansprechen auf und die Verträglichkeit von bisherigen Therapien, Komorbiditäten, Organfunktion, Alter und Belastung des Patienten durch die Behandlung. Eine Entscheidungshilfe für die Praxis ist in Abbildung 1 dargestellt.

Der Apotheker kann die Entscheidungsfindung maßgeblich unterstützen und begleiten. Dies beginnt mit der Information über die nicht vorhandene Zulassung eines Arzneimittels für eine bestimmte Therapie und gegebenenfalls zur Verfügung stehenden zugelassenen Alternativen. Sollte eine Anwendung außerhalb der Zulassung für einen einzelnen Patienten wirklich nötig sein, sollte auch das pharmazeutische Fachwissen in die Planung der Therapieumsetzung einfließen. Wichtige Aspekte sind hier unter anderem:

• Beurteilung der Galenik verschiedener Darreichungsformen, z. B. können Retardformen niemals gemörsert werden ohne Verlust der Retardierung
• Besonderheiten verschiedener Applika­tionswege, z. B. die Resorptionsbedingungen im Rektum
• mögliche Überwachungsparameter für Wirkung und Nebenwirkungen

Zudem sollte vom Apotheker geprüft werden, ob bei einem Off-label-Use aufgrund von Veränderungen der Darreichungsform oder des Applikationsweges alternativ Rezepturen zur Verfügung stehen.

Ein strukturierter Rahmen

Ist der Off-label-Use unumgänglich, sollte er nachhaltig sein; um ihn als Chance zum Erkenntnisgewinn und damit verbunden auch zum Kompetenzzuwachs zu nutzen, ist es daher essenziell, dass der zulassungsüberschreitende Arzneimitteleinsatz in einem klar strukturierten, bekannten Rahmen stattfindet. Wichtige Bestandteile dieses Rahmens sind

1. Klärung des Zulassungsstatus einer Therapie

2. Identifikation möglicher Alternativen (zugelassen und off label)

3. Bewertung der Evidenzlage des Off-label-Einsatzes

4. Patientenindividuelle und aktuelle Nutzen/Risiko-Ab­wägung

5. Aufklärung des Patienten bzw. des Vorsorgebevoll­mächtigten

6. Festlegen von Überwachungsparametern für die Therapie

7. Dokumentation von Wirkung und Nebenwirkungen

8. Kommunikation des Off-label-Uses an weiterversorgende Kollegen

9. Publikation der Ergebnisse; Meldung an die Zentralstelle Off-label-Use (siehe unten)

Idealerweise werden die gemachten Erfahrungen in strukturierter Form veröffentlicht, beispielsweise in Form eines Fallberichtes oder einer Fallserie. Gleichzeitig sollten sie jedoch auch an zentraler Stelle gesammelt und bewertet werden. Auf diese Weise wird die Möglichkeit geschaffen, positive und negative Erfahrungen zu bündeln, gegebenenfalls in den Kontext der aktuellen wissenschaftlichen Evidenz zu setzen und einem breiteren Fachpublikum zugänglich zu machen. Zu diesem Zweck befindet sich an der Klinik und Poliklinik für Palliativmedizin am Klinikum der Universität München derzeit die Zentralstelle Off-label-Use im Aufbau. Diese ist Bestandteil der „Arzneimittelinformation Palliativmedizin“ und wird von der Dr. August und Dr. Anni Lesmüller-Stiftung und der Deutschen PalliativStiftung gefördert. Apotheker, Ärzte und Pflegekräfte können sich mit Fragen rund um die palliativmedizinische Arzneimitteltherapie kostenfrei bei der Arzneimittelinformation Palliativmedizin Unterstützung holen.

Aufgrund der vielfachen Anforderungen, Herausforderungen und Möglichkeiten, die Off-label-Use in der Palliativmedizin mit sich bringt, ist es ratsam, dass jede Einrichtung, die Palliativpatienten versorgt, über lokale Handlungsanweisungen für den Off-label-Use verfügt. Diese sollten auch die Kommunikation mit weiteren, an der Versorgung Beteiligten, z. B. der Stammapotheke des Patienten, beinhalten.

Off-label-Use gehört zum Alltag in der Palliativmedizin. Gleichzeitig sind viele Aspekte des Off-label-Use nicht bekannt oder es bestehen Unsicherheiten, wann die Anwendung innerhalb der Zulassung (On-label-Use) aufhört und wann Off-label-Use beginnt. Außerdem sind mögliche, auch rechtliche Konsequenzen von Off-label-Use nicht immer bekannt. Ein Bewusstsein für Risiken und von Off-label-Use in der Palliativmedizin ist wichtig, um die Therapie so sicher wie möglich zu gestalten, gleichzeitig aber auch zur Weiterentwicklung der palliativmedizinischen Pharmakotherapie beizutragen. |