TDM für den psychiatrischen Patienten

Therapeutisches Drug Monitoring (TDM) ist die Quantifizierung und Interpretation von Arzneistoffkonzentrationen im Blut eines Patienten und die sich aus dem Ergebnis ableitende Dosisfortsetzung, um einen gewünschten, therapeutisch günstigen Arzneistoffblutspiegel zu erzielen. TDM dient der Dosisindividualisierung und berücksichtigt die individuelle pharmakokinetische Variabilität eines Patienten, um diesen innerhalb des therapeutischen Fensters eines Arzneistoffes zu titrieren [4]. Das therapeutische Fenster ist der Bereich zwischen der minimalen effektiven Konzentration (MEC) und der minimalen toxischen Konzentration (MTC). Das therapeutische Drug Monitoring ist ein wichtiges Instrument der Präzisionsmedizin [5], denn die Dosis vieler Arzneistoffe ist alleine nicht prädiktiv genug, um Patienten in das therapeutische Fenster zu dosieren. Ursachen für die hohe, interindividuelle Variabilität der Pharmakokinetik von Patienten sind unter anderem Körpergröße und Gewicht, Alter, Geschlecht, Krankheiten (z. B. Nieren- bzw. Leberinsuffizienz), Genpolymorphismen und Komedikation (Arzneimittelinteraktionen aufgrund Enzyminduktion oder -inhibition), beschrieben in Leitlinien [4]. Die Voraussetzungen sind im Kasten „Voraussetzungen für ein therapeutisches Drug Monitoring“ dargestellt, Arzneistoffgruppen bzw. Arzneistoffe, für die häufig ein therapeu­tisches Drug Monitoring angewendet wird, in Tabelle 1 [6].

!! Therapeutisches Drug Monitoring dient der Dosisindividualisierung und berücksichtigt die individuelle pharmakokinetische Variabilität eines Patienten.

Ein therapeutisches Drug Monitoring hat sich auch als wertvolles und kosteneffektives Werkzeug für eine auf den Patienten individuell abgestimmte Psychopharmakotherapie bewährt [7]. Das Drug Monitoring von Neuropsychopharmaka ist jedoch, mit wenigen Ausnahmen (z. B. Lithium), bisher nicht standardmäßig in den klinischen Alltag integriert. Die Qualität des therapeutischen Drug Monitorings sollte weiterhin verbessert werden [4] und seine Akzeptanz in der Neuropsychopharmakologie steigen. Dieser Status ist sicherlich auch dadurch begründet, dass selbst für altbewährte Arzneistoffe wie Amitriptylin die Informationen über ein therapeutisches Drug Monitoring in der Produktinformation unzureichend sind. Daten bezüglich therapeutischer Referenzbereiche von Neuropsychopharmaka im Blut sind des Weiteren bisher gesetzlich für die Zulassung von Arzneistoffen nicht vorgeschrieben [4].

!! Daten zu den therapeutischen Referenzbereichen von Neuropsychopharmaka sind bisher für die Zulassung von Arzneistoffen nicht vorgeschrieben.

Hintergrund und Ziele der Konsensus-Leitlinien

Die interdisziplinäre TDM-Gruppe der Arbeitsgemeinschaft für Neuropsychopharmakologie und Pharmakopsychiatrie (AGNP) hat die Leitlinien aktualisiert, im September 2017 wurden die Konsensus-Leitlinien für therapeutisches Drug Monitoring in der Neuropsychopharmakologie in englischer Version publiziert [4]. Mitte 2018 werden die Leitlinien auch in deutscher Version zur Verfügung stehen. Sie listen unter anderem therapeutische Referenzbereiche, Indikationen und Empfehlungsgrade für ein therapeutisches Drug Monitoring für mehr als 154 Neuropsychopharmaka [4]. Auch Empfehlungen, wann und wie ein TDM mit pharmakogenetischen Tests kombiniert werden soll, werden in den Leitlinien gegeben. Die praktische Anwendung eines therapeutischen Drug Monitorings, beginnend mit der Anforderung einer Blutspiegelmessung bis hin zur klinischen Entscheidung des Arztes, wird ebenfalls beschrieben. Vorrangiges Ziel der neuen Leitlinien ist es, die Anwendung eines therapeutischen Drug Monitorings bei Neuropsychopharmaka zu verbessern, denn wenn es adäquat eingesetzt wird, ist es ein exzellentes Instrument der Präzisionsmedizin, um die individuelle Pharmakotherapie des psychiatrischen Patienten zu optimieren [4].

!! Ziel des Update 2017 der Konsensus-Leitlinien für therapeutisches Drug Monitoring in der Neuropsychopharmakologie ist die Verbesserung der Anwendung von TDM von Neuropsychopharmaka.

Der therapeutische Referenzbereich

Ein therapeutisches Drug Monitoring setzt voraus, dass es einen Arzneistoffkonzentrationsbereich gibt, der durch optimale Wirksamkeit und ausreichende Verträglichkeit gekennzeichnet ist [6]. Viele Studien haben in der Vergangenheit für zahlreiche Psychopharmaka, unter anderem tricyclische Antidepressiva und atypische Antipsychotika, eine signifikante Beziehung zwischen Arzneistoffkonzen­tration und klinischer Wirkung detektiert [8 – 10]. Der the­rapeutische Referenzbereich ist in den aktualisierten Leitlinien [4] folgendermaßen definiert:

Die „therapeutischen Referenzbereiche“ definieren Bereiche von Arzneistoffkonzentrationen im Blut mit einer unteren Grenze, unterhalb derer eine durch das Medikament induzierte therapeutische Wirksamkeit relativ unwahrscheinlich ist, und einer oberen Grenze, ab der die Verträglichkeit abnimmt, oder oberhalb derer es unwahrscheinlich ist, dass noch eine therapeutische Verbesserung erreicht werden kann. Der therapeutische Referenzbereich ist ein orientierender, populationsbezogener Bereich, der nicht unbedingt für alle Patienten gültig sein muss. Einzelne Patienten können ein optimales therapeutisches Ansprechen bei einer Arzneistoffkonzentration zeigen, die außerhalb des therapeutischen Referenzbereiches liegt. Am besten sollte die neuropsychopharmakologische Therapie anhand der Identifikation der individuellen therapeutischen Konzentration des Patienten geleitet werden.

In Tabelle 2 sind beispielhaft therapeutische Referenzbereiche von Psychopharmaka gelistet. In den Leitlinien beziehen sich die Referenzbereiche in der Regel auf die primäre Indikation des Arzneistoffes [4].

!! Der psychiatrische Patient sollte innerhalb des thera­peutischen Referenzbereiches eingestellt werden, um Nichtwirkung und Unverträglichkeiten zu vermeiden.

Graduierte Empfehlungen für TDM von Neuropsychopharmaka

Wie nützlich ein therapeutisches Drug Monitoring ist, hängt unter anderem von den jeweiligen Eigenschaften des Arzneistoffes ab [6]. Basierend auf empirischen Daten sprechen die aktualisierten Leitlinien den gelisteten Neuropsychopharmaka vier graduierte Empfehlungen für die Anwendung eines therapeutischen Drug Monitorings aus: von „dringend empfohlen“ bis „potenziell nützlich“: Für 17 der 154 untersuchten Neuropsychopharmaka wird ein therapeutisches Drug Monitoring „dringend empfohlen“ und für 45 „empfohlen“ [4].

Unter anderem wird ein therapeutisches Drug Monitoring für die meisten tricyclischen Antidepressiva, Antikonvulsiva, Stimmungsstabilisierer (z. B. Lithium) und für das typische Antipsychotikum (erste Generation) Haloperidol sowie für die atypischen Antipsychotika (zweite Generation) Amisulprid, Clozapin, Olanzapin und Risperidon dringend empfohlen [4], wie Tabelle 2 zeigt. Bei selektiven Serotonin-Re­uptake-Inhibitoren (SSRI) wurde eine schwache, signifikante Dosisabhängigkeit der klinischen Besserung detektiert, die Verträglichkeit nimmt bei hohen Dosen ab [11]. Den meisten SSRI wurde der TDM-Empfehlungsgrad 2 zugeteilt [4]. Die Definition der Empfehlungsgrade 1 und 2 finden sich in Tabelle 3 [4].

!! Ein therapeutisches Drug Monitoring wird in den aktua­lisierten Leitlinien für viele Neuropsychopharmaka (dringend) empfohlen.

Indikationen für TDM von Neuropsychopharmaka

Ein TDM von Neuropsychopharmaka sollte natürlich nur dann angefordert werden, wenn das Ergebnis hilfreich für die weitere medikamentöse Therapie sein kann und eine Antwort auf eine definierte Fragestellung liefert.

Beispiele für solche Indikationen für ein TDM [4] zeigt der oben stehende Kasten. Für Neuropsychopharmaka mit enger therapeutischer Breite ist ein TDM auch ohne eine spezi­fische Fragestellung nützlich, z. B. für Lithium oder Anti­konvulsiva [4].

Wenn der psychiatrische Patient in der Apotheke über eine fehlende Wirkung seiner Medikation klagt, fragen Sie diesen, ob er die Medikation tatsächlich regelmäßig einnimmt. Die Rate an Non-Adhärenz reicht von 10 bis 69% bei schizophrenen Patienten und Patienten mit unipolaren oder bipolaren Störungen [12 – 15]. Die Effektivität einer Psychopharmakotherapie kann nur dann zuverlässig geprüft werden, wenn der Patient zumindest zwei Wochen stabil innerhalb des therapeutischen Referenzbereiches des Psychopharmakons eingestellt ist [4], was der Apotheker dem Patienten darlegen sollte. Ein TDM kann dann klären, ob die unzureichende Wirkung anhand zu niedriger Arzneistoff-Blutspiegel des non-adhärenten Patienten zu begründen ist. Sofern der Patient die regelmäßige Einnahme versichert, sollte der Apotheker dessen Medikation auf Arzneimittelinteraktionen [16] überprüfen. Die Einnahme von Cytochrom P450(CYP)-Inhibitoren oder -Induktoren [4] kann zu Psychopharmaka-Blutspiegeln oberhalb bzw. unterhalb des therapeutischen Referenzbereiches und somit zu Unverträglichkeiten oder Nichtwirkung führen, eine weitere wichtige Indikation für ein therapeutisches Drug Monitoring. Bei Nichtwirkung sollte der Apotheker auch den Raucherstatus des Patienten erfragen, wenn der Patient ein CYP1A2-Substrat einnimmt [4], z. B. Duloxetin oder Clozapin. Zigarettenrauch induziert CYP1A2 und somit den Abbau von CYP1A2-Substraten [17]. Mit einem therapeutischen Drug Monitoring kann geklärt werden, ob eine Dosissteigerung notwendig ist, um den Patienten optimal medikamentös einzustellen. Wenn der Patient über unerwünschte Arzneimittelwirkungen (UAW) klagt, oder dem Apotheker unerwünschte Arzneimittelwirkungen, z. B. Mundtrockenheit (anticholinerge UAW [18]) oder extrapyramidal motorische Störungen (EPMS) am Patienten auffallen, kann ein TDM klären, ob diese mit zu hohen Arzneistoffkonzentrationen assoziiert sind und eine Dosisreduktion sinnvoll ist. Viele unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Psychopharmaka sind abhängig von der Arzneistoffkonzentration im Blut [19], unter anderem anticholinerge unerwünschte Arzneimittelwirkungen, Krampfanfälle oder QT-Zeit-Verlängerung. In diesen beispielhaften Situationen sollte der Apotheker dem Patienten ein therapeutisches Drug Monitoring des Arzneistoffes empfehlen.

Der Apotheker sollte des Weiteren auf Risikogruppen achten und diese über ein Monitoring von Neuropsychopharmaka informieren. Bei Schwangeren sollte aufgrund eines veränderten Metabolismus ein therapeutisches Drug Monitoring mindestens einmal pro Trimester und innerhalb von 24 Stunden nach der Geburt durchgeführt werden [20, 21]. Auch bei Kindern und Jugendlichen sowie älteren Patienten wird solch ein Monitoring für die optimal effektive und verträgliche Psychopharmakotherapie dringend empfohlen [4].

!!Viele Indikationen begründen den Einsatz eines thera­peutischen Drug Monitorings für Neuropsychopharmaka. Der Apotheker sollte die Indikationen kennen und bei Notwendigkeit den Patienten über das Monitoring informieren.

In Abbildung 1 ist der TDM-Prozess dargestellt, der mit dem Patienten in der Apotheke und der entsprechenden Anforderung beginnt und mit der klinischen Entscheidung des Arztes endet [4]. Für einen optimalen Service ist die Verfügbarkeit eines spezialisierten Labors entscheidend, das über geeignete analytische Methoden verfügt und Ergebnisse innerhalb von 48 Stunden von der Ankunft der Blutprobe im Labor bis zur Versendung der Ergebnisse liefert [4]. Des Weiteren sollte das Laboreine Interpretation der Befunde durch einen geschulten Experten anbieten. Die Interpretation muss auf der besten verfügbaren Evidenz beruhen [4]. Ein therapeutisches Drug Monitoring wird mit einem Antragsformular angefordert, das von den spezialisierten Laboren zur Verfügung gestellt wird [4].

Spezialisierte Labore sind deutschlandweit vertreten und lassen sich leicht über eine kurze Internetrecherche finden. Nähere Informationen bieten die Webseiten der Labore, z. B. das Labor im Institut für Pharmakologie und Toxikologie des Institutes für Pharmazie der Universität Regensburg (geben Sie den Webcode F3VT7 in die Suchmaske auf DAZ.online ein und Sie gelangen direkt zur Internetseite), das Institut für Laboratoriumsmedizin im Klinikum der Universität München (Webcode E9BC2), das Zentrallabor der Universitätsmedizin Mainz (Webcode C2DN4) oder das Speziallabor für TDM an der Klinik und Poliklinik für Psychiatrie, Psychosomatik und Psychotherapie am Universitätsklinikum Würzburg (Webcode R9BK9).

!! Spezialisierte TDM-Labore sind deutschlandweit ver­treten.

Auf diesem Anforderungsschein werden unter anderem demografische Daten des Patienten, die Medikation, Diagnose, Grund für die Anfrage, Dosis des zu bestimmenden Arzneistoffes und die klinische Situation des Patienten eingetragen. Anhand dieser Daten können die Ergebnisse angemessen interpretiert werden [4]. Wird zum Beispiel eine Arzneistoffkonzentration gemessen, die zu niedrig für die eingenommene Dosis ist, sollten die Experten des Labors alarmiert sein, Arzneimittelinteraktionen, Genpolymorphismen oder Adhärenzprobleme zu prüfen. Das Labor sollte auch Angaben zu Blutentnahme, Lagerung und Versand der Blutproben für den behandelnden Arzt machen. In der Regel wird Blut unter Talspiegel-Bedingungen (minimale Arzneistoffkonzentrationen kurz vor der nächsten Einnahme oder Injektion bei Depot-Formulierungen) und Steady-State-Bedingungen (erreicht unter konstanter Dosierung nach mindestens vier bis sechs Eliminationshalbwertszeiten des Arzneistoffes) entnommen [4].

Die Bestimmung eines Wirkstoffspiegels ist im kurativen Fall ohne Einschränkung nach Nebenkostentarif der Deutschen Krankenhausgesellschaft (DKG-NT) über die Krankenkasse abrechenbar. Privat zahlt der Patient für eine Wirkstoffspiegelbestimmung in der Regel unter 40 Euro. Die Kosteneffektivität eines therapeutischen Drug Monitorings wurde in verschiedenen Studien bewiesen, unter anderem anhand einer Reduktion von Intoxikationen und Rückfall­raten und einer Steigerung der Adhärenzrate [7].

!! Die Bestimmung der Blutkonzentration an Psychopharmaka ist auch für Selbstzahler kostengünstig und -effektiv und nach korrekt gestellter Indikation sinnvoll.

Pharmakogenetische Tests in Kombination mit therapeutischem Drug Monitoring

Die variable Funktionsfähigkeit der CYP450-Enzyme ist eine mögliche Ursache dafür, dass bei gleicher Dosis eines Psychopharmakons die Wirksamkeit und Verträglichkeit interindividuell sehr unterschiedlich sein können [22]. Bei Unverträglichkeiten oder unzureichendem Therapieansprechen kann daher eine Genotypisierung von Arzneistoff-metabolisierenden Enzymen sinnvoll sein, insbesondere von CYP2D6 oder CYP2C19. Durch einen pharmakogenetischen Test könnten Arzneistoffkonzentrationen außerhalb der therapeutischen Referenzbereiche vermieden werden, wenn diese Abweichung durch Genpolymorphismen zu begründen sind [4, 22]. Die Indikationen für eine Genotypisierung von Arzneistoff-abbauenden Enzymen im Rahmen eines therapeutischen Drug Monitorings sind in den Leitlinien detailliert dargestellt [4].

Mittlerweile werden Labortests zur Genotypisierung angeboten, die in jeder Apotheke auch ohne ein grünes Rezept für den Preis von ca. 400 Euro direkt erworben werden können, inklusive Kosten der Laboranalyse sowie des Proben- und Ergebnisversands. Nach dem Erwerb bringt der Patient das Test-Set zur Arztpraxis mit, wo für den DNA-Test eine Blutprobe entnommen und anschließend zur Laboranalyse eingesendet wird. Auf Basis der Analyseergebnisse kann die Therapie darauffolgend individuell geleitet werden. Vom routinemäßigen Einsatz dieser Tests wird bisher jedoch in der Leit­linie abgeraten [23]. Gründe, warum Patienten eine Genotypisierung wünschen, können Unverträglichkeiten oder das Nichtwirken einer medikamentösen Therapie sein. Ursächlich dafür können erhöhte oder zu niedrige Konzentrationen der Psychopharmaka im Blut sein, die aber eher durch Arzneimittelinteraktionen oder Komorbiditäten begründet sind als durch Genpolymorphismen. Vor einer kostenintensiven Genotypisierung sollten diese deshalb ausgeschlossen werden. Wünscht ein Patient vor oder während der psychopharmakologischen Behandlung solch einen Test in der Apotheke, so sollte der Apotheker kurz die Gründe hinterfragen und zunächst auf ein deutlich kostengünstigeres therapeutisches Drug Monitoring (in der Regel unter 40 Euro) hinweisen. Der Apotheker sollte hierbei kurz darstellen, dass mit dem Drug Monitoring die optimal effektive und verträgliche Dosis des individuellen Patienten gefunden werden kann [4]. Eine nachträgliche Genotypisierung kann dann erfolgen, wenn ein therapeutisches Drug Monitoring ungewöhnliche Arzneistoffkonzentrationen im Blut zeigt und sonstige Gründe (z. B. Komorbiditäten) hierfür ausgeschlossen werden konnten. Auch in der S3-Leitlinie unipolare Depression wird das Vorgehen empfohlen, zuerst ein therapeutisches Drug Monitoring zu veranlassen und auf Basis der Ergebnisse dann gegebenenfalls eine Genotypisierung durchzuführen [23]. Sofern ein Patient einen Genpoly­morphismus besitzt, muss die Medikation auch nicht zwangsläufig umgestellt werden. Möglicherweise ist jedoch eine individuelle Dosisanpassung des Psychopharmakons im Rahmen eines therapeutischen Drug Monitorings vonnöten [4].

!! Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass eine Genotypisierung nach einem therapeutischen Drug Monitoring durchgeführt werden kann, wenn ungewöhnliche Arzneistoffkonzentrationen im Blut detektiert wurden.

Fazit

Therapeutisches Drug Monitoring, die Quantifizierung und Interpretation von Arzneistoffkonzentrationen im Blut eines Patienten, ist ein wichtiges Instrument der Präzisionsmedizin und dient der Dosisindividualisierung. Bisher ist aber – von wenigen Ausnahmen abgesehen – das therapeutische Drug Monitoring von Neuropsychopharmaka nicht standardmäßig im klinischen Alltag integriert.

Im Jahre 2017 erfolgte nun ein Update der Konsensus-­Leitlinien für TDM in der Neuropsychopharmakologie. Die Leitlinien listen unter anderem therapeutische Referenzbereiche, Indikationen und Empfehlungsgrade für mehr als 154 Neuropsychopharmaka im Rahmen eines therapeutischen Drug Monitorings auf. Ziel der neuen Leitlinien ist es, die Anwendung eines therapeutischen Drug Monitorings bei Neuropsychopharmaka zu verbessern. Der psychiatrische Patient sollte innerhalb des therapeutischen Referenzbereiches eingestellt werden, damit die Therapie optimal wirksam und verträglich ist.

Viele Indikationen begründen den Einsatz von TDM für Neuropsychopharmaka. Der Apotheker sollte die Indikationen kennen und den Patienten über die Möglichkeiten eines therapeutischen Drug Monitorings informieren, wenn es notwendig ist.

Spezialisierte TDM-Labors sind deutschlandweit vertreten, und ein therapeutisches Drug Monitoring ist auch für Selbstzahler kostengünstig, kosteneffektiv und nach Indikation sinnvoll. Verlangt ein psychiatrischer Patient einen kostenintensiven Genotypisierungs-Test in der Apotheke, so sollte der Apotheker darauf hinweisen, dass eine Genotypisierung erst nach einem TDM erfolgen sollte, wenn ungewöhnliche Arzneistoffkonzentrationen im Blut detektiert wurden. |