90 - 90 - 90 ist das Ziel

Doch warum ist die Prä-Expositions-Prophylaxe jetzt so ein Erfolg? Weltweit steigen die Zahlen von Infektionen mit dem humanen Immundefizienz-Virus (HIV) immer noch an, vor allem ist die Entwicklung in Osteuropa und Zentralasien mit einer Steigerung um bis zu 60% in den letzten Jahren sehr beängstigend [1]. Gerade vor dem Hintergrund, dass sich 2016 weltweit 1,8 Millionen Menschen neu mit dem HI-Virus infiziert haben, scheinen die bisherigen Schutzmaßnahmen durch Aufklärung, Gebrauch von Kondomen und „Safer-Use“-Regeln beim intravenösen Drogenkonsum nicht auszureichen. Deshalb sollte es ein globales Ziel sein, die Neuinfektionsrate von 5000 Infektionen pro Tag zu senken. Um dies zu erreichen wurden die Ziele des gemeinsamen Programms der Vereinten Nationen zu HIV/AIDS (Joint United Nations Programme on HIV/AIDS, UNAIDS) definiert, die bis 2020 realisiert werden sollen. Diese Ziele sind kurz mit 90 – 90 – 90 benannt [2], das bedeutet:

• 90% aller HIV-Infizierten sollen von ihrer HIV-Diagnose wissen,
• davon sollen 90% eine antiretrovirale Therapie erhalten und
• wiederum 90% davon sollen eine Viruslast im Blut aufweisen, die unter der Nachweisgrenze ist. Dieses Ziel entspricht einer erfolgreichen HIV-Therapie.

Das Programm wurde entwickelt, weil eine funktionierende HIV-Therapie die beste Prävention vor einer HIV-Infektion darstellt (treatment as prevention). Denn ein HIV-Positiver unter einer regelmäßig eingenommenen und funktionierenden antiretroviralen Therapie, dessen Viruslast unter der Nachweisgrenze liegt, ist nicht mehr infektiös und kann dadurch keine HIV-Infektion weitergeben. Bisher haben allerdings erst sieben Länder der Erde (Botswana, Kambodscha, Dänemark, Island, Singapur, Schweden und Großbritannien) das Ziel von 90 – 90 – 90 erreicht. Laut Robert Koch-Institut (RKI) lagen die Zahlen Ende 2016 in Deutschland bei 85 – 84 – 93. Laut Robert Koch-Institut wissen in Deutschland insgesamt knapp 13.000 Menschen nichts von ihrer Infektion mit dem HI-Virus und können daher auch keiner Therapie zugeführt werden [3]. Besonders groß ist der Anteil bei Heterosexuellen mit ca. 25% der nicht Diagnostizierten.

In Deutschland liegt die Zahl der HIV-Neuinfektionen unverändert bei ca. 3100 pro Jahr. Davon entfallen 2100 auf Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), 750 auf heterosexuelle Kontakte und 250 auf intravenöse Drogen-Gebraucher. Eine HIV-Übertragung von Mutter auf Kind kommt in Deutschland so gut wie nicht mehr vor [4], was vor allem auf den Erfolg der Testung auf HIV während der Schwangerschaft und der – wenn nötig – daraufhin eingeleiteten, effektiven HIV-Therapie zurückzuführen ist.

Neben den beiden genannten Präventionsmaßnahmen (Therapie als Prävention und Verhinderung der Mutter-Kind-Übertragung) können auch noch andere medizinische Strategien ergriffen werden, um die Zahl der Neuinfektionen zu verringern. Hierzu zählen die Post-Expositions-Prophylaxe, PEP) bei der Nichtinfizierte nach einer HIV-Exposition eine antiretrovirale Therapie erhalten, und die vorbeugende Anwendung antiretroviraler Arzneimittel an gesunden Personen vor einer HIV-­Exposition (Prä-Expositions-Prophylaxe, PrEP).

„Therapie an Gesunden“ – erfolgreiche Prä-Expositions-Prophylaxe

Die Prä-Expositions-Prophylaxe wird dann zur HIV-Prävention eingesetzt, wenn eine klassische Prävention (Kondome, Enthaltsamkeit) nicht möglich oder nicht gewollt ist. Das betrifft Männer, die Sex mit Männern haben, ebenso wie Heterosexuelle, die Risikokontakte eingehen.

2012 wurde die Prä-Expositions-Prophylaxe mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil (FTC/TDF) in den USA von der amerikanischen Behörde FDA zugelassen. Eine europaweite Zulassung für die Prä-Expositions-Prophylaxe zur Reduktion des Risikos einer sexuell erworbenen HIV-1-Infektion bei Erwachsenen mit hohem HIV-Risiko in Kombination mit Safer-Sex-Praktiken durch die EMEA folgte am 22. August 2016.

Die Wirkstoffkombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wird seit 2005 erfolgreich in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln in der HIV-Therapie angewendet [7]. Die Zulassung für die Prä-Expositions-Prophylaxe einer HIV Infektion erfolgte auf Grundlage von zwei Studien (iPrEx-Studie [8] und Partners-PrEP-Studie [9]), in denen Männer, die Sex mit Männern haben, Transgender-Frauen, die Sex mit Männern haben, und HIV-1-serodiskordante heterosexuelle Paare, alle mit einem hohen Risiko für eine HIV-1-Infektion, einmal täglich eine Tablette FTC/TDF eingenommen haben [8, 9].

Bei der iPrEX-Studie handelt es sich um eine placebokontrollierte, doppelblinde, randomisierte, multizentrische Studie, bei der 2499 Männer, die Sex mit Männern und Transgender-Frauen mit einem hohen Risiko für eine HIV Infektion eingeschlossen wurden. Es sollte herausgefunden werden, ob einmal täglich FTC/TDF eine HIV-Infektionen besser verhindern kann als Placebo, auch wenn es Beratung, Kondome und Behandlung von STI gibt. Generell wurden in dieser Studie 100 HIV-Neuinfektionen beobachtet, davon traten 36 Infektionen in der Gruppe mit FTC/TDF auf (siehe Abb. 1).

Erfreulicherweise wurden aber keinerlei Resistenzmutationen gegen FTC/TDF beobachtet. Die Autoren der Studie zogen daher das Fazit, dass die einmal tägliche Gabe der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil Männer, die Sex mit Männern haben, vor einer HIV-Infektion zusätzlich um 44% schützt, im Vergleich zu dem „klassischen” Präventionspaket. Im Anschluss an die Studie folgten noch zusätzliche Untersuchungen zur Adhärenz. Das erfolgte über den Nachweis von Tenofovir im Blutspiegel der Probanden, und es konnte gezeigt werden, dass die PrEP bei adhärenter Einnahme eine Schutzwirkung von 92% hat. An diesem Beispiel wird direkt deutlich, wie wichtig die Adhärenz für die PrEP mit Emtricitabin/Tenofovir ist [8]. Auch in einer englischen Studie (PROUD, Pragmatic Open-Label Randomized Trial of Pre-Exposure Prophylaxis [10]) wurde die Wirksamkeit der Prä-Expositions-Prophylaxe statistisch signifikant nachgewiesen. Die Schutzwirkung in dieser Studie lag bei 86% und die Number needed to treat, um eine HIV-Infektion zu verhindern, beträgt 13 [10].) Unter anderem haben diese Ergebnisse dazu geführt, dass die WHO die Prä-Expositions-Prophylaxe mit FTC/TDF ausdrücklich als Schutz vor einer HIV-Infektion für Männer, die Sex mit Männern haben, empfiehlt [11].

Auch unter der Einnahme von Emtricitabin und Tenofovir als PrEP können Nebenwirkungen auftreten. Wichtigste unerwünschte Wirkung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil ist eine Veränderung der Nierenfunktion (Anstieg der Nierenretentionsparameter). Daten aus einem amerikanischen Demo-Projekt

[21] zeigen, dass bei 34 Anwendern (7%) mehr als 25% Minderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) von der Baseline zu verzeichnen war. Allerdings wurde dies bei einem erneuten Test nur bei vier Personen (0,8%) bestätigt. Generell gilt, dass das Risiko einer eGFR von unter 70 ml/Minute umso höher ist, je älter der Anwender ist. Neben dem Alter als Risikofaktor sollte die PrEP auch nur mit Vorsicht bei Risikopatienten eingesetzt werden, die nephrotoxische Arzneimittel einnehmen [12]. Eine weitere Nebenwirkung, die bei der Einnahme von Emtricitabin und Tenofovir auftreten kann, ist ein Knochendichteverlust, der allerdings mit ca. 1% sehr moderat ist. Es konnte gezeigt werden, dass die Abnahme der Knochendichte nach Absetzen der PrEP komplett reversibel ist [13]. Aufgrund dieser Nebenwirkungen und der entstehenden Kosten für eine Prä-Expositions-Prophylaxe – bei den Generika liegt der Preis für eine Monatspackung inzwischen im günstigsten Fall bei 50 bis 70 Euro, zuvor kosteten die Arzneimittel über 800 Euro – wurden auch Studien für eine intermittierende (bedarfsbezogene) Einnahme einer Prä-Expositions-Prophylaxe durchgeführt.

Bei der bedarfsbezogenen PrEP wird vor einem vorhersehbaren Risikokontakt damit begonnen, die antiretrovirale Medikation einzunehmen. Die in Frankreich durchgeführte Ipergay-Studie hat mit einer bedarfsbezogenen PrEP eine 86%ige Schutzwirkung gezeigt

[14]. Bei dieser Studie wurde der Placebo-Arm wegen einer deutlichen Unterlegenheit vorzeitig gestoppt. Nach dem Studienprotokoll wurden zwei Tabletten Tenofovir/Emtricitabin zwei bis 24 Stunden vor dem Risikokontakt eingenommen und dann alle 24 Stunden jeweils eine weitere Tablette bis mindestens zwei Tage nach dem letzten Sex (siehe Abbildung 2) [14]. Allerdings kam es auch in dieser Studie zu 16 HIV-Infektionen, davon 14 im Placebo-Arm. Ein weiterer Grund für die gute Schutzwirkung der bedarfsbezogenen Einnahme könnte sein, dass mit im Mittel 15 Tabletten/Monat relativ viele und regelmäßig Tabletten eingenommen wurden. Diese anlassbezogene PrEP ist nicht in der Zulassung der Arzneimittel enthalten, allerdings wird in der Praxis dieser funktionierende Off-Label-Use nicht zu vermeiden sein und sollte auch von Ärzten und Apothekern begleitet werden.

Macht eine PrEP leichtsinnig?

Gerade vor dem Hintergrund, dass die Prä-Expositions-Prophylaxe eine weitere Schutzmaßnahme vor einer Übertragung des HI-Virus beim Geschlechtsverkehr darstellt, stellt sich die Frage, ob es durch die PrEP zu einer Veränderung im Sexualverhalten kommt. Dazu haben Volk et al. eine Untersuchung durchgeführt, in der 143 PrEP-Anwender nach sechs Monaten zu ihrem Kondomgebrauch befragt wurden [15]. 56% der PrEP-Anwender gaben an, dass sich der Kondomgebrauch nicht verändert hat, dabei muss berücksichtigt werden, dass dies auch gilt, wenn bei vorherigen Risikokontakten kein Kondom benutzt wurde. 41% der Befragten gaben an, weniger und 3% mehr Kondome benutzt zu haben [15].

Ein anderes Problem der Prä-Expositions-Prophylaxe könnten weitere Geschlechtskrankheiten sein, die zur Zeit schon in Europa auf dem Vormarsch sind und durch eine PrEP mit Emtricitabin/Tenofovir nicht verhindert werden können. Vor Tripper, Chlamydien und Syphilis bietet weiterhin einzig eine physikalische Barriere wie z. B. ein Kondom Schutz. Bei Studien zur Prä-Expositions-Prophylaxe wurden bei den jeweiligen Risiko-Anwendern auch Untersuchungen zu anderen sexuell übertragbaren Infektionen (STI) angestellt. Bei einer Kohorte von 657 PrEP-Anwendern wurde im Zeitraum von 2012 bis 2015 in San Francisco (USA) eine Inzidenz für sexuell übertragbare Infektionen von 50% nach einem Jahr PrEP-Gebrauch beobachtet. 78 Anwender hatten auch multiple STI und es gab im Beobachtungszeitraum auch zwei Fälle einer sexuell übertragenen Hepatitis-C-Virus-Infektion. Allerdings wurde in diesem Zeitraum in der Real-Life-Kohorte keine einzige HIV-Übertragung festgestellt, was eindeutig für das Konzept der Prä-Expositions-Prophylaxe spricht [15]. Allerdings kann die hohe Inzidenz für sexuell übertragbare Infektionen auch einem häufigeren Screening geschuldet sein. So wurde bei der englischen Proud-Studie im PrEP-Studienarm mit 974 Tests deutlich häufiger auf sexuell übertragbare Infektionen getestet, als im Vergleichsstudienarm. In diesem wurde erst verzögert mit der PrEP-Einnahme gestartet und 749 Tests auf STI im gleichen Zeitraum durchgeführt [16]. Vor diesem Hintergrund kann die Prä-Expositions-Prophylaxe möglicherweise auch Screening, Diagnose und Therapie weiterer sexuell übertragbarer Erkrankungen verbessern und so einen Beitrag zur Eindämmung dieser bakteriellen Infektionen leisten.

Was kann in der Apotheke getan werden?

In der Praxis stellt die Prä-Expositions-Prophylaxe vor einer Infektion mit HI-Viren neue Herausforderungen an die Apotheke. Mit der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovir ist nun ein „HIV-Therapie-Arzneimittel“ für die Prophylaxe zugelassen. Hier muss der Apotheker zuerst erkennen und abklären, für welche Indikation das Arzneimittel eingesetzt wird. Auch der Einsatz der PrEP kann schon aktuellen ­Therapieleitlinien folgen, so gibt es von der Europäischen AIDS-Gesellschaft seit Oktober 2017 neben den HIV-Therapieleitlinien auch Leitlinien für die PrEP (siehe Kasten „EACS-Leitlinie zur HIV-Prä-Expositions-Prophylaxe“ [17]).

Für die Abgabe in der Apotheke spielt neben einer gültigen Verordnung (die PrEP ist rezeptpflichtig) auch eine Rolle, wer dieses Rezept ausgestellt hat. Zurzeit dürfen Verordnungen zur Prä-Expositions-Prophylaxe von behördlicher Seite durch einen Arzt ausgestellt werden, der Erfahrung in der Behandlung der HIV-Infektion, bzw. sich in der Indikation PrEP fortgebildet hat. Hierzu wird vonseiten der Hersteller behördlich genehmigtes Schulungsmaterial zur Verfügung gestellt, das Sie auf den Seiten des Bundesinstituts für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) finden. Geben Sie in die Suchfunktion auf DAZ.onlin

e unter www.deutsche-apotheker-zeitung.de die Webcodes L8PY9 und T9GM5 ein und Sie gelangen direkt zum Schulungsmaterial. Des Weiteren sollte vor der Abgabe erfragt werden, ob ein HIV-Test bereits durchgeführt wurde und ob ein negatives Testergebnis vorliegt. Andernfalls könnte der Einsatz der Kombination aus Emtricitabin und Tenofovir zu einer Resistenzbildung und späteren Komplikationen in der HIV-Therapie führen. Im Beratungsgespräch sollten die Einnahmemodalitäten geklärt werden: die PrEP sollte regelmäßig einmal täglich möglichst zu einer Mahlzeit eingenommen werden. Falls abweichende Dosierungen besprochen sind, liegt dies außerhalb der Zulassung, kann aber, wie bereits oben beschrieben nach dem Ipergay-Schema durchaus zwischen Arzt und Anwender so vereinbart sein.

Wichtig ist es, auch eine Hilfestellung zur Adhärenz zu geben. Zum Beispiel kann man den Patienten motivieren, die Einnahme mit einer bestimmten täglichen Routinetätigkeit zu verbinden. Sobald mit der Prä-Expositions-Prophylaxe begonnen wurde, beträgt der Zeitraum bis zum Eintreten des Schutzes sieben Tage bei Männern, zehn bis 14 Tage bei Frauen [18]. Falls der Anwender die PrEP absetzen möchte, ist zu beachten, dass die Einnahme bis zwei Tage nach dem letzten Risikokontakt fortgeführt werden muss. Das kann ein wichtiger Punkt im Beratungsgespräch und der Tablettenplanung in der Apotheke sein. Im Falle einer versäumten Einnahme (bis zu zwölf Stunden nach der geplanten Einnahme), sollte diese so bald wie möglich nachgeholt und danach das gewohnte Schema fortgesetzt werden. Wenn es später bemerkt wird (mehr als zwölf Stunden), sollte keine zusätzliche Tablette eingenommen werden, sondern beim nächsten geplanten Einnahmezeitpunkt die Medikation wie gewohnt eingenommen werden.

Die PrEP hat ein äußerst geringes Interaktionspotenzial. Problematisch können nur Kombination mit nephrotoxischen Arzneimitteln sein, wie Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir und Interleukin 2. Aus diesem Grund sollte der Anwender angehalten werden, regelmäßig die Nierenfunktion prüfen zu lassen.

Während der PrEP sollte mindestens alle drei Monate ein HIV-Test (Antigen-/Antikörper Test) gemacht werden, um nicht in die Gefahr einer möglichen unzureichenden HIV-Therapie und den damit entstehenden Resistenzen zu laufen. Auch eine HBV-Infektion sollte ausgeschlossen sein und ein Hepatitis-B-Impfschutz bestehen. Falls es zu Symptomen einer akuten HIV-1-Infektion kommen sollte, muss sofort der Arzt informiert werden.

Wer zahlt das?

Bis jetzt ist die Prä-Expositions-Prophylaxe noch keine Leistung der gesetzlichen Krankenkasse. Während das Robert Koch-Institut die PrEP als wichtigen Präventionsbaustein sieht, ordnen der GKV-Spitzenverband und auch der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) sie dem Lifestylebereich zu [19]. Das Problem hierbei sind dann nicht nur die reinen Arzneimittelkosten für die Tabletten, sondern auch die Kosten für die ärztliche Beratung und die Laborkontrolluntersuchungen. Bisher müssen diese anfallenden Gebühren zum größten Teil vom Anwender selbst getragen werden, allerdings zeigt hier die Erfahrung, dass es auf ärztlicher Seite kein einheitliches Vorgehen gibt. Erfreulicherweise gibt es für Anwender durch den Ablauf des Patentes und das in den Markt kommen von generischen Emtricitabin/Tenofovir-Tabletten die Möglichkeit, für relativ wenig Geld die Tabletten auch auf dem deutschen Markt zu beziehen. Zuvor hatte sich ein illegaler Online-Schwarzmarkt mit PrEP-Tabletten etabliert, auf dem Tabletten aus Indien über Großbritannien den Weg nach Deutschland fanden. Durch Initiative der Deutschen Arbeitsgemeinschaft der HIV- und Hepatitis-kompetenten Apotheken (DAH²KA) e. V. und ihres Vorstands Erik Tenberken (Birken-Apotheke, Köln) gibt es seit Oktober 2017 im Rahmen eines Blisterprojektes die Möglichkeit, die PrEP für ca. 50 Euro für 28 Tage beziehen zu können. Innerhalb dieses Projektes, an dem zurzeit über 60 Apotheken in Deutschland teilnehmen, wird sehr viel Wert auf Qualität gelegt. So gibt es Beratungsstandards und Schulungen für die teilnehmenden Apotheken. Aufgrund dieser Initiative ist auch Bewegung in die Preisgestaltung der klassischen generischen Arzneimittel gekommen, welche dadurch für Anwender erschwinglicher werden. Hierbei gilt es aber, in der öffentlichen Apotheke dem potenziellen Anwender einen Mehrwert in Form von Arzneimitteltherapiesicherheit und legalem Verhalten zu vermitteln, denn der Arzneimittelpreis liegt fast 50 Euro höher als der Preis bei den indischen Online-Händlern.

Nach aktuellen Studiendaten aus der Pride-Studie wenden aktuell in Deutschland 4500 Personen eine Prä-Expositions-Prophylaxe an. Es handelt sich bei diesen vor allem um Männer, die Abitur und ein überdurchschnittlich hohes Einkommen haben. Den Grund dafür sieht der Studienleiter Prof. Dr. Hendrik Streeck darin, dass die PrEP-­Anwender je nach Bundesland und Arztpraxis zusätzlich zu den Kosten für die Arzneimittel noch bis zu 100 Euro monatlich für regelmäßige Laboruntersuchungen bezahlen müssen [20].

Generell wird es eine Herausforderung für das Gesundheitssystem sein, die Möglichkeit der Prä-Expositions-Prophylaxe zu nutzen und es bleibt auch abzuwarten, ob die Wirksamkeit der PrEP im wirklichen Leben ähnlich gut ist, wie die Studien es gezeigt haben. |