Was tun, wenn der Wirkstoff ausfällt?

Ursachen

Ausfällungen durch pH-Verschiebung. Den pH-Wert beeinflussende Substanzen (weitere Wirk­stoffe, Pufferkomponenten, Komplex- bzw. Gelbildner etc.), die in der Rezeptur enthalten sind, können zu pH-Wert-­Verschiebungen führen, die die Löslichkeit bestimmter Rezepturkomponenten negativ beeinflussen. Im Wesentlichen kommen hierbei zwei Fällungsmechanismen infrage:

• gegenionische Ausfällungen durch Bildung neuer Ionen (z. B. durch Überführung von freien Säuren/Basen in ihre jeweiligen Salze)
• Ausfällungen durch Überführung von Substanzen in Formen, die im betreffenden Medium unlöslich sind (z. B. Freisetzung der in Wasser nicht/schlecht löslichen freien Base aus ihrem gut wasserlöslichen Salz)

Ausfällungen durch ionische Wechselwirkungen. Tragen ein Wirk- und ein Hilfsstoff derselben Zubereitung entgegengesetzte Ladungen, so kann es zur Bildung von Arzneistoff-Hilfsstoff-Salzen kommen. Dabei sind die einzelnen Komponenten in der Regel zwar weiterhin chemisch nachweisbar, jedoch dissoziieren die Salze großer Ionen häufig nur schwach und sind schlecht löslich.

Dabei sind nicht nur Wirkstoffe von Inkompatibilitäten aufgrund ionischer Wechselwirkungen betroffen. Zum Beispiel kann die freie Konzentration eines ionischen Konservierungsmittels durch Salzbildung mit anderen, entgegengesetzt geladenen Hilfsstoffen unter die minimale Hemmkonzentration sinken, sodass die mikrobielle Stabilität der Zubereitung nicht mehr gewährleistet ist. Für zahlreiche kationische Wirkstoffe sind zudem Wechselwirkungen mit anionischen Hilfsstoffen, Emulgatoren oder Gelbildnern bekannt (siehe Abb. 3), die sich unmittelbar durch ein Brechen der Emulsion oder eine Verflüssigung des Gels zeigen können. Ausfällung oder Auskristallisationen müssen jedoch nicht immer als manifeste Inkompatibilität erkennbar sein, z. B. wenn die Ausfällung nicht spontan auftritt, sondern langsames Kristallwachstum erfolgt, das erst nach Tagen erkennbar wird.

Handlungsoptionen

Es lässt sich das allgemeine Ziel formulieren, dass Zubereitungen, in denen Rezepturbestandteile ungewollt ungelöst vorliegen sowie unerwünschte Ausfällungen vermieden werden sollten. Doch so unterschiedlich wie die Ursachen, die dem Rezepturproblem zugrunde liegen, sind auch die Lösungsansätze. Bei kritischem Lösungsverhalten muss daher im Einzelfall entschieden werden, welche der nachfolgenden Handlungsoptionen gegebenenfalls infrage kommt.

Wahl alternativer Wirkstoffformen (Salz, Ester). Löst sich eine Wirkstoffbase nur unzureichend in einer wässrigen Zubereitung, stellt sich die Frage: Gibt es möglicherweise Salze oder Ester, die alternativ einsetzbar sind und eine bessere Wasserlöslichkeit besitzen? Existiert eine solche Alternative und spricht auch sonst nichts gegen einen Austausch, kann dieser vorgenommen werden. Allerdings muss dabei aufgrund des unterschiedlichen Molekulargewichts der Substanzen eine Einwaagekorrektur berücksichtigt werden. Zu hinterfragen ist auch, ob die ausgetauschten Stoffe therapeutisch gleichwertig sind: Nicht zulässig wäre beispielsweise ein Austausch der Ester lokal wirksamer Glucocorticoide (z. B. Betamethason-21-valerat) in Dermatika gegen lokal unwirksame, nicht veresterte Formen (z. B. Betamethason).

pH-Wert-Anpassung. Die Löslichkeit kann auch über den pH-Wert der Zubereitung beeinflusst werden. So können sauer reagierende Substanzen durch eine pH-Wert-Erhöhung besser in polaren Medien gelöst werden. Demgegenüber sind Wirkstoffbasen oft im Sauren besser löslich. Folglich muss in wässrigen Zubereitungen bei zu niedrigem pH-Wert mit dem Ausfallen von Säuren, bei zu hohem pH-Wert mit dem Ausfallen von Basen gerechnet werden (siehe Kasten „Rezepturbeispiel“).

Alternative Lösungsmittel bzw. Lösungsvermittler. Kann eine Substanz grundsätzlich in Lösung gehen oder ist dies aus galenischen bzw. therapeutischen Gründen sogar dringend erforderlich, besteht gegebenenfalls die Möglichkeit, die Löslichkeit und das Lösungsverhalten der Substanz durch die Auswahl eines geeigneten Lösungsmittels oder Lösungsmittelgemisches zu verbessern.

Gelegentlich werden auch Lösungsvermittler eingesetzt, um die Löslichkeit bestimmter Arzneistoffe in wässrigen Medien zu erhöhen oder Fällungen zu vermeiden. Im Falle von Augentropfen, die Kombinationen von Fluorescein-Natrium mit Lokalanästhetika (z. B. Lidocainhydrochlorid) enthalten, können beispielsweise durch den Zusatz von 1 bis 2% Polysorbat 20 sogar bereits eingetretene Fällungen wieder aufgelöst werden.

Grundlagentausch. Bei halbfesten Zubereitungen ist es mitunter erforderlich die Grundlage auszutauschen, da ionische Hilfsstoffe (meist Emulgatoren oder Gelbildner) enthalten sein können, die Fällungsprodukte mit entgegengesetzt geladenen Wirkstoffmolekülen bilden. Ein Beispiel hierfür ist die Inkompatibilität von Chlorhexidindigluconat und anionischer hydrophiler Creme DAB (siehe Abb. 3). Neben Cetylstearylalkohol ist Natriumcetylstearylsulfat integraler Bestandteil des Misch­emulgators Emulgierender Cetylstearylalkohol Typ A, der in anionischer hydrophiler Creme DAB verwendet wird. In Gegenwart von Chlorhexidindigluconat bildet der Sulfatrest des anionischen Emulgators mit dem kationischen Teil des Wirkstoffs ein schwer lösliches Salz, das keine emulgierenden Eigenschaften mehr besitzt. Um diese Inkompatibilität zu vermeiden, muss demnach eine Grundlage mit einem nichtionischen Emulgator gewählt werden, beispielsweise Basiscreme DAC. |