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Geriatrie

Wer oder was ist „alt“?

Wie sich die physiologischen Organfunktionen bei älteren Patienten verändern

Altern ist ein sehr individueller Prozess und die Gruppe der älteren Patienten dadurch sehr heterogen. Alt ist also nicht gleich alt. In der Geriatrie können die Patienten stark vereinfacht in drei Gruppen eingeteilt werden: „Go-go’s“, „Slow-go’s“ und „No-go’s“ – die jungen, fitten, unabhängig lebenden und nur kalendarisch alten Senioren, die hilfsbedürftigen Senioren mit leichten Beeinträchtigungen und die pflegebedürftigen Senioren mit schweren Beeinträchtigungen. Entsprechend unterschiedlich muss auch die Pharmakotherapie an die aktuellen Bedürfnisse des einzelnen Patienten angepasst werden. Mit dem Alter kommt es aber dennoch zu typischen pharmakokinetischen Veränderungen, wenngleich diese immer individuell in unterschiedlichem Ausmaß stattfinden. | Von Beate Mussawy

Pharmakokinetische Besonderheiten im Alter

Zur Erinnerung: Die Pharmakokinetik beschreibt die Prozesse, die der Arzneistoff im Körper durchläuft. Dazu zählen Freisetzung (= Liberation), Absorption (= Resorption), Verteilung (= Distribution), Metabolismus und Elimination (LADME).

Typische pharmakokinetische Veränderungen des Organismus bezüglich Absorption, Distribution, Metabolismus und Elimination von Arzneistoffen sind in Tabelle 1 dargestellt [1, 2]. Die Liberation ist im Alter kaum von Änderungen betroffen, da sie überwiegend von der Galenik bzw. dem Arzneistoff selbst abhängig ist.

Tab. 1: **Altersbedingte Einflüsse** auf pharmakokinetische Eigenschaften von Arzneimitteln und therapeutische Auswirkungen [9]
Prozess	physiologische Veränderungen	pharmakokinetische Veränderungen und therapeutische Auswirkung
A Absorption	erhöhter Magen-pH-Wert durch verringerte Produktion von Salzsäure Reduktion der Magen-Darm-Motilität verzögerte Magenentleerung	langsamere Absorption Reduktion aktiver Transportprozesse Ausmaß der Absorption annähernd unverändert
D Distribution	Veränderung der Körperzusammensetzung: Abnahme des Körperwasseranteils und Zunahme des Körperfettanteils nachlassende Albumin-Produktion der Leber	Akkumulation von lipophilen Wirkstoffen: oft verlängerte Halbwertszeit und erhöhte Gefahr von UAW (unerwünschten Arzneimittelwirkungen), eventuell verzögerter Wirkeintritt verstärkte Wirksamkeit hydrophiler Substanzen durch Abnahme des Anteils wässriger Kompartimente
M Metabolismus	reduziertes Herzzeitvolumen verminderte Leberdurchblutung verminderte Aktivität der mikrosomalen Leberenzyme reduzierter First-pass-Effekt bei geringerer Lebermasse	Reduktion der hepatischen Metabolisierung bei High-Extraction-Drugs; vor allem Phase-I-Reaktionen sind reduziert Akkumulation hepatisch eliminierter Wirkstoffe: erhöhte Gefahr für UAW
E Exkretion	Fortschreitende Einschränkung der Nierenfunktion verminderte Herzleistung, dadurch Minderdurchblutung der Niere Reduktion von Anzahl und Größe der Nephrone	Akkumulation renal eliminierter Wirkstoffe: erhöhte Gefahr für UAW

Renale Elimination

Besonders bedeutsam ist, dass die Nierenfunktion bei den meisten hochbetagten Patienten sowohl auf glomerulärem als auch tubulärem Niveau eingeschränkt ist. Dies verursacht eine verminderte renale Eliminationsleistung. Ab dem 20. Lebensjahr kann man als grobe Faustregel mit etwa 1% Funktionsverlust pro Lebensjahr rechnen. Zudem kann die Nierenfunktion durch nephrotoxische Arzneimittel verschlechtert werden [3].

Zur Abschätzung der Nierenfunktion ist die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) die wichtigste Größe. Sie gibt das Gesamtvolumen des Primärharns an, das von allen Glomeruli beider Nieren zusammen in einer definierten Zeiteinheit gefiltert wird. Bei einem gesunden Menschen mit normalem Blutdruck sind das ca. 120 ml pro Minute. Die glomeruläre Filtrationsrate sinkt physiologisch mit zunehmendem Alter oder pathologisch bei Nierenerkrankungen verschiedener Art. Sie wird im klinischen Alltag durch die Ermittlung der Creatinin-Clearance näherungsweise ermittelt. Zur Abschätzung eignen sich z. B. die MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease) von Levey et al. [4], die Cockroft-Gault-Formel [5] oder die CKD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration) [6]. Die Formel von Cockcroft war lange Zeit die am häufigsten verwendete Formel zum Abschätzen der GFR und findet sich auch heute noch in den Verordnungsinformationen, wie beispielsweise den Fachinformationen. Für die Berechnung mit der Cockroft-Gault-Formel wird das Körpergewicht benötigt, bei MDRD wird die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) auf eine Standardkörperoberfläche von 1,73 m² bezogen, sodass hier als einziger zu messender Parameter das Serumcreatinin benötigt wird. Es ist zu beachten, dass sowohl die MDRD- als auch die Cockcroft-Gault-Formel die Nierenfunktion eher überschätzen. Insbesondere bei älteren Patienten besteht deswegen ein Risiko der Überdosierung von Arzneimitteln. Etwas genauer bezüglich der GFR-Schätzung, insbesondere im Grenzbereich von gesunder Nierenfunktion und beginnender Niereninsuffizienz, erwies sich die CKD-EPI-Formel (Abb. 1). Durch zahlreiche Apps und Internetrechner kann die glomeruläre Filtrationsrate einfach und schnell ermittelt werden.

Abb. 1: Zur Abschätzung der Creatinin-Clearance stehen verschiedene Rechenmodelle zur Verfügung. Die MDRD-Formel (Modification of Diet in Renal Disease), die Cockroft-Gault-Formel oder die CKD-EPI-Formel (Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration). κ ist 0,7 für weibliche und 0,9 für männliche Patienten; α ist -0,329 für weibliche und -0,411 für männliche Patienten; min ist das Minimum von Serumcreatinin/κ oder 1; max das Maximum von Serumcreatinin/κ oder 1

Es ist wichtig, die Creatinin-Clearance bei älteren Patienten zu berechnen, da das Serumcreatinin häufig noch normwertig ist, auch wenn die Nierenfunktion schon eingeschränkt ist. Im Alter ist die Creatinin-Produktion in der Skelettmuskulatur bedingt durch die Sarkopenie reduziert, wodurch die ebenfalls reduzierte Nierenfunktion maskiert wird (Abb. 2). Ein als „normal“ geltendes Serumcreatinin von 1,0 mg/dl kann so bei älteren Patienten schon durchaus eine relevante Einschränkung der Nierenfunktion bedeuten, welche eine Dosisreduktion von primär renal eliminierten Arzneistoffen notwendig machen kann.

Abb. 2: Schematischer Verlauf der Serumcreatinin-Spiegel und der Creatinin-Clearance bei Frau und Mann in Abhängigkeit vom Lebensalter (nach [1]).

Anhand der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) kann das Ausmaß der Nierenerkrankung in Stadien eingeteilt werden, wie Tabelle 2 zeigt.

Bei vielen Antibiotika müssen beispielsweise bei einer schweren Funktionseinschränkung der Niere, das heißt einer GFR < 30 ml/min, die Dosierungen reduziert werden. Insbesondere bei Arzneistoffen mit einer engen therapeutischen Breite kann die Missachtung einer eingeschränkten Nierenfunktion bis hin zu Intoxikationen führen. Problematische Arzneistoffe sind z. B. Digoxin, Gentamicin, Vancomycin, Lithium und Kalium. Gerade für diese Arzneistoffe ist ein therapeutisches Drug Monitoring (TDM) empfehlenswert bzw. zwingend. Das therapeutische Drug Monitoring ist eine Konzentrationsbestimmung von Arzneistoffen – meist im Blut, Serum oder Plasma – mit dem Ziel, dem Arzt oder Apotheker Anhaltspunkte für die Dosierung zu geben.

Tab. 2: **Stadieneinteilung** nach Kidney Disease Outcomes Quality Initiative (KDOQI) [9]
Stadium	GFR ml/min	Nierenfunktion
G1	≥ 90	normale Nierenfunktion, Proteinurie nachweisbar
G2	89 bis 60	milde Funktionseinschränkung
G3	59 bis 30	moderate Funktionseinschränkung
G4	29 bis 15	schwere Funktionseinschränkung
G5	< 15	Nierenversagen

Dosierung eines Arzneistoffes bei Niereninsuffizienz

Bei einer Niereninsuffizienz ist eine Dosisanpassung für renal eliminierte Arzneistoffe bedeutsam, auf hepatisch eliminierte Arzneistoffe wirkt sich eine Niereninsuffizienz nur wenig aus. Wichtig für die Berechnung der nötigen Anpassung sind folglich die Eigenschaften eines Arzneistoffes bezüglich des Eliminationsweges. Der Q₀-Wert quantifiziert dies und bietet so eine Orientierungshilfe.

Der Q₀-Wert ist wirkstoffspezifisch und bezeichnet den Teil der bioverfügbaren Dosis eines Arzneistoffes, der bei regulärer Nierenfunktion nicht renal, sondern extrarenal (beispielsweise hepatisch über die Leber) ausgeschieden wird.

Es gilt: Je kleiner der Q₀-Wert, desto größer der renal ausgeschiedene Anteil.

Ist Q₀ = 1, ist der Anteil der renalen Elimination nahezu null.

Ist Q₀ = 0,01, spielt die Niere eine große Rolle für die Ausscheidung.

Der Anteil, welcher renal ausgeschieden wird, lässt sich mit 1 – Q₀ berechnen.

Aus Q₀ und der jeweiligen Nierenfunktion des Patienten lässt sich nach der Formel von Dettli die individuelle Eliminationskapazität (Q) ermitteln (Abb. 3):

Abb. 3: Dettli-Formel zur Ermittlung der individuellen Eliminationskapazität (Q).

Es ergeben sich zwei Möglichkeiten der Dosisanpassung bei Niereninsuffizienz:

Die Einzeldosis wird reduziert, das Dosisintervall bleibt unverändert.
Das Dosisintervall wird verlängert, die Einzeldosis bleibt unverändert.

In gewissen Fällen kann auch eine Kombination beider Möglichkeiten sinnvoll sein. Wichtig ist, dass sich diese Regeln auf die Erhaltungsdosis beziehen. Die Initialdosis entspricht der eines Nierengesunden.

Eine Hilfe zur Dosierungsberechnung bei Niereninsuffizienz im Internet findet sich unter www.dosing.de. Diese Internetseite ist eine Dienstleistung der Universität Heidelberg, Abteilung Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie, und möchte Hilfestellung bei der Suche nach wirkstoffbezogenen Angaben zur individuellen Dosierung von Arzneimitteln bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion bieten.

Hepatische Metabolisierung

Im Alter ist der hepatische Blutfluss vermindert, die Leberzellmasse sowie die Kapazität der metabolisierenden Enzyme sind reduziert. Überwiegend hepatisch metabolisierte Arzneistoffe werden folglich langsamer eliminiert. Relevant ist dies vor allem bei Arzneistoffen mit geringer therapeutischer Breite. Kritisch sind hier sogenannte High-Extraction-Drugs. Diese zeichnen sich durch eine blutflusslimitierte Clearance aus: Je stärker die Durchblutung des Gewebes ist, desto höher ist die Clearance. Die Eliminationsmechanismen sind noch nicht ausgelastet. Bei der ersten Leberpassage werden diese Substanzen bereits in erheblichem Umfang metabolisiert (First-pass-Effekt). Bei eingeschränkter Leberfunktion ist zusätzlich zur hepatischen Clearance der First-pass-Effekt reduziert. Eine deutlich erhöhte Bioverfügbarkeit ist die Folge. Low-Extraction-Drugs hingegen sind Arzneistoffe mit kapazitätslimitierter Clearance. Der Leberblutfluss wirkt sich nicht limitierend auf die hepatische Elimination aus. Low-Extraction-Drugs haben einen niedrigen First-pass-Effekt, bei eingeschränkter Leberfunktion ist die hepatische Clearance zwar vermindert, die Bioverfügbarkeit jedoch unverändert.

Im Gegensatz zur Niere gibt es für die Leber keinen Laborparameter, mit dem das Ausmaß der Leberfunktion abgeschätzt werden kann. Leberwerte sind wichtige Kriterien zur Diagnose und Verlaufskontrolle von Lebererkrankungen, eignen sich aber nicht zur Dosisanpassung von Arzneistoffen. Zur Beurteilung des Schweregrades einer Leberdysfunktion hat sich der Child-Pugh-Score etabliert. Neben Bilirubin, Albumin und INR (International Normalized Ratio) werden Enzephalopathie und Aszites bepunktet. Bei fünf bis sechs Punkten liegt eine leichte (Child A), bei über neun Punkten eine schwere Leberdysfunktion (Child C) vor.

High-Extraction-Drugs sollten, wenn sie nicht zu vermeiden sind, bei einer eingeschränkten Leberfunktion sehr vorsichtig dosiert werden. Beispiele für diese Arzneistoffe sind Morphin, Betablocker wie Metoprolol und Propranolol, Verapamil, Migränemittel wie Sumatriptan und Antidepressiva wie Doxepin, Imipramin, Trimipramin und Venlafaxin.

Fallbeispiele

Die vorgestellten Formeln liefern etwas unterschiedliche Ergebnisse bei der Berechnung der glomerulären Filtrationsrate:

Patient 1: junger Mann: 30 Jahre, 77 kg, 1,80 m, Serumcreatinin 1,0 mg/dl

MDRD: ca. 93 ml/min

Cockroft-Gault: ca. 118 ml/min

CKD-EPI: ca. 101 ml/min

Patient 2: ältere Dame: 75 Jahre, 70 kg, 1,65 m, Serumcreatinin 1,0 mg/dl

MDRD: ca. 58 ml/min

Cockroft-Gault: ca. 54 ml/min

CKD-EPI: ca. 55 ml/min

Beide Patienten haben einen Serumcreatinin-Wert von 1,0 mg/dl; die GFR der beiden Patienten unterscheiden sich jedoch erheblich.

Pharmakodynamische Besonderheiten im Alter

Während die Pharmakokinetik die Gesamtheit der Prozesse beschreibt, denen ein Wirkstoff im Körper unterliegt, stellt die Pharmakodynamik die klinischen Effekte eines Arzneistoffs dar. Die Pharmakodynamik beschreibt also die Effekte des Arzneistoffes auf den Körper.

Viele Arzneistoffe wirken über Rezeptoren. Die Empfindlichkeit der Rezeptoren für Arzneistoffwirkungen kann im Alter zu- oder abnehmen. So kommt es etwa mit zunehmendem Alter häufig zu einem Nachlassen der Wirksamkeit von β-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten. Eine Bedeutung für die Betablockertherapie in der klinischen Praxis konnte allerdings bisher nicht nachgewiesen werden [1].

Größere klinische Relevanz hat die im Alter verstärkte Sensitivität gegenüber zentralnervös wirksamen Substanzen. So tritt eine Sedierung mit Diazepam schon bei niedrigeren Dosierungen und bei niedrigeren Plasmakonzentrationen als beim jungen Menschen auf. Der genaue Mechanismus, der für diese erhöhte Sensitivität gegenüber Benzodiazepinen im Alter verantwortlich ist, konnte noch nicht aufgeklärt werden [7]. Auch paradoxe Reaktionen wie eine Erregung durch Benzodiazepine können auftreten, Koffein dagegen kann beruhigend wirken.

Das alternde Zentralnervensystem reagiert auch auf anticholinerge Arzneimittel besonders empfindlich. Anticholinerge Arzneistoffe bzw. Arzneistoffe mit anticholinergen Nebenwirkungen wie z. B. Haloperidol, Amitriptylin und Diphenhydramin können bei älteren Menschen Bewusstseinsstörungen und Verwirrtheit auslösen. Dies liegt unter anderem darin begründet, dass cholinerge Neuronen zahlenmäßig zurückgehen [3]. Bei Auftreten von Nebenwirkungen wie Obstipation, Mundtrockenheit, Schwindel und Unruhe sollte die Medikation auf Arzneimittel mit diesen anticholinergen Effekten hin überprüft werden.

Zudem sind gestörte Kompensationsmechanismen zu beachten, die z. B. eine orthostatische Dysregulation durch Antihypertensiva oder eine Dehydratation durch Diuretika begünstigen (siehe Tabelle 3).

Tab. 3: **Altersbedingte Veränderungen** in der Pharmakodynamik [9]
physiologische Veränderung	pharmakodynamische Konsequenzen
verstärkte anticholinerge Wirkungen	Kau- und Schluckstörungen, Unruhe, Verwirrtheit, kognitiver Abbau
erhöhte Rezeptorsensibilität zentral wirksamer Arzneistoffe	verstärkte oder verlängerte Sedierung, Verwirrtheit
gestörte Gegenregulationsmechanismen z. B bei Antihypertensiva	orthostatische Dysregulation
zunehmende Gebrechlichkeit	erhöhtes Sturzrisiko

Aus diesen Fakten leitet sich die grundsätzliche Empfehlung zur Pharmakotherapie im Alter ab: „Start low, go slow.“. Es sollte stets mit einer niedrigen Einstiegsdosis begonnen und dann nach langsamem Herantasten meist doch im Verlauf die volle Enddosis gegeben werden, sofern sie toleriert wird. Dies gilt selbstverständlich nicht für Antiinfektiva. Gerade bei Antibiotika ist es wichtig, die Initialdosis in Normdosierung zu geben. Die Erhaltungsdosis muss dann gegebenenfalls an die Nierenfunktion angepasst werden. |

Literatur

[1] Wehling M, Burkhardt H. Arzneitherapie für Ältere. Springer-Verlag Berlin Heidelberg, 3. Auflage 2013

[2] Fiß T, Kloft C. Was Senioren gut vertragen. Pharmazeutische Zeitung online. Ausgabe 27/2011

[3] Schäfer C, Liekweg A, Eisert A. Geriatrische Pharmazie. Deutscher Apotheker Verlag 2014

[4] Levey AS, Bosch JP, Lewis JB, Greene T, Rogers N, Roth D. A more accurate method to estimate glomerular filtration rate from serum creatinine: a new prediction equation. Modification of Diet in Renal Disease Study Group. Ann Intern Med 1999;130(6):461–470

[5] Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine. Nephron 1976;16(1):31–41

[6] Levey AS, Stevens LA, Schmid CH, Zhang Y, Castro AF, Feldman HI et al. A New Equation to Estimate Glomerular Filtration Rate. Ann Intern Med 2009;150(9):604–612

[7] Mangoni AA, Jackson SHD. Age-related changes in pharmacokinetics and pharmacodynamics: basic principles and practical applications. Br J Clin Pharmacol 2004;57(1):6–14

[8] Mussawy B. Arzneimittel im Alter. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft Stuttgart, 1. Auflage 2018

Autorin

Dr. Beate Mussawy studierte Pharmazie an den Universitäten in Marburg und Kuopio (Finnland); Promotion zum Dr. rer. nat. im Gebiet Klinische Pharmazie zum Thema „Potentiell inadäquate Medikation für Ältere“ an der Universität Hamburg; Fachapothekerin für Klinische Pharmazie und Geriatrische Pharmazie; seit 2011 als Apothekerin in der Klinikapotheke des Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf im Bereich Arzneimittelversorgung; Apothekerin auf Station im Dienste der Erhöhung der Arzneimitteltherapiesicherheit.

Im November 2017 ist ihr Buch „Arzneimittel im Alter – Strategien für eine optimale Pharmakotherapie“ bei der Wissenschaftlichen Verlagsgesellschaft Stuttgart erschienen.

autor@deutsche-apotheker-zeitung.de

Lesen Sie hier weiter:

Dr. Beate Mussawy Was Listen leisten können: Mit Beers, Forta, Priscus und Co. die Therapie für Ältere optimieren
Dr. Beate Mussawy Schritt für Schritt: Der Weg zu einer adäquaten Pharmakotherapie

Literaturtipp

Start low, go slow ... but go!

„Altwerden ist nichts für Feiglinge“-das wusste schon die Hollywood-Berühmtheit Mae West. Jenseits der 70 lassen körperliche und geistige Kräfte nach. Alterstypische Erkrankungen wie Bluthochdruck, Diabetes oder Demenz führen häufig zu Polymedikation– alles eine enorme Herausforderung für die Senioren selbst, aber auch für Arzt und Apotheker.

Die Autorin ist Krankenhausapothekerin und hat sich intensiv mit der Pharmakotherapie älterer Menschen beschäftigt. Ihr Instrumentarium für eine optimale Patientenbetreuung:

Grundlagen: Veränderungen im Alter und typische Erkrankungen
Strategien: Leitlinien, Listen potenziell inadäquater Medikation und Methoden für mehr Arzneimitteltherapiesicherheit
Hilfsmittel: Medikationsplan, Stellen, Verblistern und Sondengabe
Praktische Tipps: Impfungen, Reisen mit Arzneimitteln und Gerontoprophylaxe

Machen Sie Ihren älteren Patienten das Leben ein wenig leichter – und sie werden es Ihnen danken!