Nicht auf die leichte Schulter nehmen

Die Polymyalgia rheumatica (PMR) befällt fast ausschließlich Menschen oberhalb des 50. Lebensjahres, wobei Frauen etwa dreimal häufiger betroffen sind als Männer. Die Inzidenz variiert je nach geografischer Region, in Europa zeigt sich ein Nord-Süd-Gefälle. So kommt die Polymyalgia rheumatica beispielsweise in Norwegen (113/100.000 Einwohner) zehnmal häufiger vor als in Italien (13/100.000 Einwohner). Auch bei anderen ethnischen Gruppen, etwa in Afrika oder Asien, ist die Erkrankung deutlich seltener.

Etwa 15 bis 20% der Patienten mit Polymyalgia rheumatica leiden auch an einer entzündlichen Riesenzellarteriitis (RZA), teilweise gleichzeitig, teilweise aber auch zeitlich versetzt. Beide Erkrankungen weisen trotz häufig unterschiedlichem Befallsmuster durchaus Gemeinsamkeiten auf, vor allem eine deutliche Akute-Phase-Reaktion, teils überlappende Symptome sowie ein gutes Ansprechen auf Cortico­steroide. Daher vermutet man eine gemeinsame Ätiologie und Pathogenese, wobei die Ursachen nach wie vor weitgehend unbekannt sind. Ein infektiöser Trigger wird diskutiert, konnte aber noch nicht bewiesen werden, zumal bislang kein konkreter Erreger identifiziert wurde. Ebenso geht man davon aus, dass genetische Faktoren eine Rolle spielen.

Autoimmun-entzündliche Pathogenese gesichert

Histologisch lassen sich bei Patienten mit Riesenzellarteri­itis im Grenzbereich zwischen Media und Adventitia ent­zündeter Arterienwandabschnitte sogenannte dentritische („verzweigte“) Immunzellen nachweisen, deren Aktivierung an einer hohen CD83-Expression erkennbar ist. Diese Zellen entwickeln sich aus Monozyten sowie Vorläufern von B- und T-Lymphozyten und dienen nicht nur der Antigenpräsentation, sie sind auch in der Lage, eine primäre Immunantwort zu induzieren. Hierbei werden die „Helferzellen“ (CD4⁺-T-Lymphozyten) zur Produktion von Interferon γ (IFN-γ) stimuliert. Ebenso werden in den Gefäßwänden Makrophagen rekrutiert und aktiviert, durch deren Fusion entstehen sogenannte Riesenzellen. Makrophagen produzieren proinflammatorische Zytokine (z. B. Interleukin 1b, Interleukin 6, Tumornekrosefaktor α) und platelet-derived growth factor (PDGF; bei Verletzung von Thrombozyten freigesetzter Wachstumsfaktor). Folge ist eine Hyperplasie der Gefäß­intima, die zu Gefäßverengungen bis -verschlüssen führen kann.

Die Pathogenese der Polymyalgia rheumatica ist ähnlich, erwartungsgemäß mit deutlich geringerem Befall der Blutgefäße. Stattdessen zeigt sich die inflammatorische Reaktion hauptsächlich in Schleimbeuteln, Faszien und Sehnenscheiden. Allerdings fanden sich bei der Untersuchung der Temporalarterien von PMR-Patienten zwar Zytokine wie z. B. IL-1, jedoch kein IFN-γ, weswegen man eine Schlüsselrolle dieses Interferons speziell bei den gefäßentzündlichen Prozessen vermutet.

Leitsymptome der PMR sind proximal betonte beidseitige Myalgien und (Morgen-)Steifigkeit im Nackenbereich bzw. Schultergürtel und/oder Beckengürtel. Letztere kann so ausgeprägt sein, dass sie tägliche Verrichtungen der Betroffenen wie das Aufstehen oder Ankleiden behindert. Grundsätzlich sollte auch auf Zeichen einer eventuellen Riesen­zellarteriitis geachtet werden. Im Kasten „Symptome der Polymyalgia rheumatica“ wird das klinische Bild genauer beschrieben.

Labormedizinisch finden sich die Entzündungsparameter Blutsenkungsgeschwindigkeit (BSG) und C-reaktives Protein (CRP) erhöht, wobei letztgenanntes empfindlicher zu sein scheint. In manchen Fällen zeigt sich eine (entzündungsbedingte) normozytäre Anämie oder – seltener – eine Thrombozytose. Die gängigen immunologischen Marker wie antinukleäre Antikörper (ANA), Rheumafaktoren (RF) und Antikörper gegen das zyklische citrullinierte Peptid (Anti-CCP) sind in der Regel negativ. Auch das bei generalisiert-entzündlichen Prozessen vermehrt gebildete Procalcitonin ist bei der Polymyalgia rheumatica nicht erhöht.

Somit gibt es keine für die Polymyalgia rheumatica spezifischen klinischen Zeichen oder Laborbefunde. Demnach beruht die Diagnose in der Regel auf der Kombination bestimmter klinischer Symptome, erhöhten Entzündungsparametern, raschem Ansprechen auf Corticosteroide sowie dem Ausschluss anderer Erkrankungen, deren klinisches Bild dem der PMR ähneln kann (siehe Kasten „Wichtige Differenzialdiagnosen der Polymyalgia rheumatica“). Als Hilfestellung wurde daher von der EULAR (European League Against Rheumatism) und dem ACR (American College of Rheumatology) ein Set von Diagnosekriterien entwickelt (siehe Tab. 1). Allerdings sind manche Experten der Ansicht, dass diese Kriterien im klinischen Alltag einen geringeren Nutzen zeigen als im Rahmen von Studien. Obwohl nicht in jedem Fall indiziert, lässt sich die diagnostische Sicherheit durch eine Ultraschalluntersuchung erhöhen. So sind beidseitige Bursitiden im Schulterbereich (subakromial oder subdeltoidal) für die Polymyalgia rheumatica typische Läsionen und lassen sich in über 90% der Fälle feststellen (allerdings auch bei ca. 20% der Patienten mit rheumatoider Arthritis).

Assoziiert mit malignen Erkankungen?

Auch wenn ein Patient klinisch eine hinreichende PMR-Befundkonstellation aufweist, empfehlen die aktuellen Leitlinien dennoch eventuelle Komorbiditäten zu berücksichtigen, wie z. B. arterielle Hypertonie, gestörte Glucosetoleranz bzw. Diabetes mellitus, kardiovaskuläre Erkrankungen, Dyslipidämien, peptisches Ulcus, Osteoporose, Katarakt, Glaukom, Infektionen und eine Behandlung mit nichtsteroidalen Antirheumatika.

Hintergrund ist nicht zuletzt die kontrovers diskutierte Frage, ob zwischen der Polymyalgia rheumatica und Tumorerkrankungen ein Zusammenhang besteht. Während in manchen Studien keine Assoziation der Polymyalgia rheumatica mit Malignomen aufgezeigt werden konnte, wurde in anderen Studien sowie Case-Reports ein Zusammenhang zu Mamma-, Kolon- und Prostatakarzinomen sowie zu akuter myeloischer Leukämie beschrieben. In einer Kasuistik stellte sich eine Polymyalgia rheumatica sogar als Frühzeichen eines – eher seltenen – Nebenschilddrüsenkarzinoms heraus. Daher sollte zumindest an die Möglichkeit gedacht werden, dass eine vermeintliche Polymyalgia rheumatica auch einmal einen paraneoplastischen Prozess maskieren kann.

Glucocorticoide Mittel der ersten Wahl

Während es in manchen Ländern üblich ist, zur Behandlung der Polymyalgia rheumatica Methylprednisolon intramuskulär zu injizieren, bevorzugt man im deutschsprachigen Raum die orale Einnahme von Glucocorticoiden – in der Regel in einer morgendlichen und individuell angepassten Einzeldosis („immer so hoch wie nötig, aber so niedrig wie möglich“). Demgegenüber wird zu nichtsteroidalen Antirheumatika und/oder anderen Analgetika nicht geraten, es sei denn man vermutet hinter den Schmerzen noch eine andere Ursache. Die aktuell veröffentlichte Leitlinie empfiehlt folgendes Regime:

• Als Initialdosis bei den meisten PMR-Patienten die orale Gabe von 15 bis 25 mg Prednison-Äquivalent pro Tag. Dosen unter 7,5 mg bzw. über 30 mg pro Tag sollten vermieden werden. Bei Patienten mit relevanten Komorbiditäten sollte zunächst die niedrigstmögliche Dosis versucht werden.
• Innerhalb eines Zeitraums von acht bis zehn Wochen sollte eine Dosisreduktion auf 10 mg/Tag Prednison-Äquivalent erreicht werden, danach sollte die tägliche Dosis um etwa 1 mg alle vier Wochen bis zum Absetzen reduziert werden. Orientieren sollte man sich hierbei an der Krankheitsaktivität, am Verlauf der Laborparameter und an etwaigen Nebenwirkungen.
• Wird während der Reduktion der Glucocorticoid-Therapie die Polymyalgia rheumatica wieder aktiv im Sinne eines Rezidivs, sollte die orale Prednison-Äquivalent-Dosis wieder erhöht werden, zumindest auf das Level vor dem Rezidiv. Schrittweise sollte auch diese Dosis innerhalb von vier bis acht Wochen wieder reduziert werden auf diejenige Dosis, bei der das Rezidiv auftrat.

Steroid-sparende Komedikation

Befürchtet man eine lange Behandlungsdauer oder ein hohes Rezidivrisiko und somit auch eine höhere Wahrscheinlichkeit Steroid-induzierter Nebenwirkungen, sollte die zusätzliche Gabe von Methotrexat frühzeitig in Betracht gezogen werden. In den Leitlinien wird hierzu keine konkrete klinische Konstellation skizziert. Als Kandidaten für eine Methotrexat-Komedikation werden weibliche Betroffene genannt sowie Patienten mit einer hohen Blutsenkungs­geschwindigkeit über 40 mm bzw. mit Begleiterkrankungen, die durch eine höherdosierte Corticoid-Therapie ungünstig beeinflusst werden können (z. B. Diabetes, Osteoporose, peptische Ulzera, grauer Star). Allerdings sollte bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Methotrexat nur zurückhaltend bzw. unter regelmäßiger Verlaufskontrolle verabreicht werden.

Seit geraumer Zeit steht Tocilizumab in der Diskussion, ein gegen den Interleukin-6-Rezeptor gerichteter monoklonaler Antikörper, der bei mäßiger bis schwerer aktiver rheumatoider Arthritis und der systemischen juvenilen idiopathischen Arthritis (Morbus Still) zum Einsatz kommt. In einer Studie zur Behandlung von PMR-Patienten zeigte sich eine rückfallfreie Remission nach Absetzen der Glucocorticoide nur unter Tocilizumab über einen Zeitraum von 15 Monaten. Aufgrund der kleinen Fallzahl wird derzeit noch keine Empfehlung zum Einsatz von Tocilizumab bei der Polymyalgia rheumatica abgeleitet.

Ebenso wird von der Gabe von TNF-alpha-Hemmern wie z. B. Infliximab abgeraten, auch wenn verschiedene kasuistische Mitteilungen Hinweise liefern, dass diese Substanzen auch bei PMR-Patienten wirksam sein könnten. Hohe Kosten und die bekannten Nebenwirkungen (z. B. Leberfunktions­störungen, Blutbildveränderungen) stünden dieser Anwendung entgegen.

Häufigste Gefäßentzündung bei Älteren

Obwohl zwischen der Erstbeschreibung der Polymyalgia rheumatica (Bruce 1888) und der Riesenzellarteriitis (Hutchinson 1890) nur ein kurzes Zeitintervall bestand, dauerte es bis zum Jahr 1964, bis der Zusammenhang zwischen beiden Erkrankungen allgemein akzeptiert wurde. Die Riesenzellarteriitis wurde zunächst als Arteriitis of the Aged beschrieben und 1932 von Horton anatomisch/histologisch klassifiziert, daher die früheren Bezeichnungen „Arteriitis temporalis“ oder „Horton-Arteriitis“. Zwischen 40 und 60% der Betroffenen zeigen auch Symptome der Polymyalgia rheumatica.

So liegt der Altersgipfel der Riesenzellarteriitis ebenfalls zwischen dem 70. und 80. Lebensjahr, es besteht ein Nord-Süd-Gefälle und es ist eine familiäre Häufung bekannt. Frauen sind zwei- bis sechsmal häufiger betroffen. Die Riesenzellarteriitis ist die häufigste systemische Gefäß­entzündung bei Menschen über 50 Jahre. Dennoch werden ihre Symptome und Befunde auch heute noch immer wieder falsch zugeordnet.

Neben der Temporalarterie werden auch andere Äste der Arteria carotis und der Arteria vertebralis vom entzündlichen Prozess erfasst. Aber auch kleinere Gefäße können betroffen sein, so die das Auge versorgende Arteria ophthalmica einschließlich ihrer Äste. Unbehandelt kann die Riesenzellarteriitis zu einer Beteiligung der Aorta bzw. Aortenäste wie die Arteria subclavia mit teils schwerwiegenden Komplikationen führen. Dementsprechend unterscheidet man zwischen Symptomen durch den Befall der kraniellen Gefäße, Symptomen durch eine Beteiligung der großen thorakalen Gefäße, systemischen Entzündungszeichen und Zeichen der Poly­myalgia rheumatica (siehe Kasten „Symptome der Riesenzellarteriitis“). Der Gefäßbefall äußert sich wie bereits beschrieben in einer granulomatösen Entzündung mit Hyperplasie der Gefäßwand, die eine Stenosierung oder Okklusion im betroffenen Abschnitt mit nachfolgender Ischämie bewirken kann. Als seltene Komplikation wurde auch über Fälle mit plötzlich aufgetretenen Kopfhautnekrosen berichtet

Bei bis zu 70% der RZA-Patienten droht eine Augenbeteiligung. Besonders gefürchtet ist die anteriore ischämische Optikusneuropathie (AION) als Folge eines entzündungs­bedingten Verschlusses der hinteren Ziliararterien, die sich durch einen plötzlichen und schmerzlosen Sehverlust und/oder Gesichtsfeldausfall manifestiert. Diagnostisch erkennt man einen blass geschwollenen Sehnerv mit einzelnen Blutungen und sogenannten cotton wool spots (Mikroinfarkte der Nervenfaserschicht der Netzhaut). Die anteriore ischämische Optikusneuropathie stellt eine absolute Notfallsituation dar. Zum einen bleibt der Visusverlust trotz schneller Intervention mit einer Prednisolon-Stoßtherapie in vielen Fällen irreversibel, zum anderen droht bei nicht ausreichender Therapie auch die Erblindung des zweiten Auges.

In weniger ausgeprägten Fällen kann sich die Augenbeteiligung auch nur als Amaurosis fugax („vorübergehende Blindheit“) äußern. Hierbei handelt es sich in der Regel um einen reversiblen und einseitigen Verschluss der die Netzhaut versorgenden Arteria centralis retinae, welcher eine kurzzeitige vollständige Verdunkelung des betroffenen Auges zur Folge hat.

Gefäßwandbefall radiologisch nachweisbar

Wie bei der Polymyalgia rheumatica ergibt sich auch die Diagnose einer Riesenzellarteriitis aus der Zusammenschau von klinischen Symptomen und Befunden sowie den Ergebnissen labormedizinischer und bildgebender Unter­suchungsverfahren:

• Palpation der Temporalarterie, Auskultation der Arterien (einschließlich A. subclavia und A. axillaris), beidseitige Blutdruckmessung
• erhöhte Blutsenkungsgeschwindigkeit (ca. 90 mm nach einer Stunde) und erhöhter CRP-Wert (ca. 90 mg/dl); letzterer normalisiert sich unter Steroid-Therapie nach einer Woche
• normochrome normozytäre Anämie, Leukozytose und/oder Thrombozytose
• Erhöhung der Akute-Phase-Proteine in der Serumeiweißelektrophorese (vor allem Interleukin 6), Autoantikörper gegen Ferritin
• farbkodierte Duplexsonografie arterieller Gefäße mit dem Nachweis von Stenosen, Strömungs­beschleunigungen, Okklusionen oder zumindest einer echoarmen Wandauftreibung (Halo-Zeichen) als Zeichen eines entzündlichen Wand­ödems
• Magnetresonanztomografie vor allem zur Erfassung des kraniellen Befallsmusters (Beurteilung der A. temporalis, der oberflächlichen Okzipitalarterien und der A. facialis), nicht zuletzt hilfreich zur Planung einer Temporalis­biopsie
• unilaterale Biopsie der A. temporalis in Lokalanästhesie als diagnostischer Goldstandard: entzündliche Gefäßwandinfiltrationen, in 50% der Fälle Riesenzellen nachweisbar, segmentaler statt kontinuierlicher Befall (skip lesions), durch Intimaödem eingeengtes Gefäßlumen

Besonders gefürchtet ist die stille oder okkulte Form der Riesenzellarteriitis, bei welcher der plötzliche Sehverlust als erstes Symptom auftritt. Hier zeigen sich in einigen Fällen nicht nur keine typischen Symptome wie z. B. Kopf- oder Kauschmerzen, sondern auch keine Erhöhung der Blutsenkungs­geschwindigkeit und der CRP-Werte.

Steroid-Hochdosistherapie bei Augenbeteiligung

Wie bei der Polymyalgia rheumatica beruht auch bei der Riesen­zellarteriitis die derzeit verfügbare immunmodulierende Therapie auf der sofortigen Gabe von Glucocorticoiden bereits bei Krankheitsverdacht. Selbst wenn histologisches Material – etwa aus einer Temporalis-Biopsie – keinen Hinweis auf eine Vaskulitis liefert, sollte bei hochgradigen Verdachtsmomenten die Therapie dennoch fortgesetzt werden.

Im Gegensatz zum Regime bei der Polymyalgia rheumatica wird von einigen Autoren eine initiale intravenöse Hochdosistherapie ausdrücklich empfohlen (Methylprednisolon (250 bis 1000 mg/Tag über drei bis fünf Tage), und zwar bei Patienten mit zerebraler und/oder okulärer Symptomatik. Es sei noch einmal betont, dass die Allgemeinsymptome unter Corticoid-Gabe innerhalb weniger Tage zurückgehen, der Visusverlust jedoch bis auf wenige Ausnahmen irreversibel bleibt.

Leidet der Patient nicht an visuellen Symptomen oder anderen Gefäßkomplikationen, wird die orale Einnahme von maximal 60 mg Prednisolon pro Tag bis zur Beschwerdefreiheit und Normalisierung der Laborparameter empfohlen (zumeist für ein bis zwei Wochen). Besteht keine Krankheitsaktivität mehr, kann die Glucocorticoid-Therapie nach folgendem Regime reduziert werden:

• Reduktion um 10 mg pro Tag alle ein bis zwei Wochen bis auf 30 mg pro Tag,
• ab 30 mg pro Tag Reduktion in Schritten von 2,5 mg alle zwei Wochen bis auf 10 mg pro Tag,
• ab 10 mg/Tag Reduktion um 1 mg pro Monat Reduktion auf die niedrigst effiziente Dosis.

Nach einer mittleren Therapiedauer von zwei Jahren kann ein Auslassversuch unternommen werden. Allerdings ist in 20 bis 25% der Fälle eine deutlich längere, zum Teil sogar lebenslange Steroidtherapie erforderlich.

Protektive Thrombozytenaggregationshemmung

Mehrere randomisierte Studien zeigten unter Methotrexat (MTX) als Komedikation bei Riesenzellarteriitis sowohl eine Senkung der Rezidivrate als auch eine geringere kumulative Steroiddosis. Daher empfiehlt die EULAR für einen steroid­sparenden Effekt die zusätzliche Gabe von Methotrexat (Dosierung 15 bis 25 mg/Woche). Bei MTX-Unverträglichkeit stellt der Antimetabolit Azathioprin eine Alternative dar.

Da die Riesenzellarteriitis mit vor allem kraniellen und okulären Gefäßverschlüssen und überdies mit einer Thrombozytose einhergehen kann, wird als additive Therapie zur täglichen Einnahme von 75 bis 100 mg Acetylsalicylsäure als Thrombozytenaggregationshemmer geraten. Mehrere retrospektive Analysen berichten von einem protektiven Effekt hinsichtlich kardio- und zerebrovaskulärer Ereignisse, ohne dass eine erhöhte Rate von Blutungskomplikationen beobachtet worden wäre. Beispielsweise zeigten in einer Studie Patienten mit einer Riesenzellarteriitis, die eine zusätzliche Thrombozytenaggregationshemmung erhielten, etwa ein Drittel weniger ischämische Ereignisse als diejenigen ohne diese Therapie. |