Die Messenger-RNA im Visier

Die hereditäre Transthyretin (ATTR)-vermittelte Amyloidose (hATTR) ist eine durch Mutationen im TTR-Gen hervorgerufene Erbkrankheit. Das TTR-Protein wird in der Leber gebildet und ist ein Transportprotein. Es transportiert Schilddrüsenhormone und Vitamin A zu den unterschiedlichen Organen. Aus dieser Funktion leitet sich auch der Name des Proteins ab: Transports thyroxine and retinol.

Mutationen im TTR-Gen führen zu einer Ansammlung von krankhaft veränderten Amyloidproteinen, die Organe und Gewebe schädigen. Besonders betroffen sind das periphere Nervensystem und das Herz.

Die Folgen sind eine schwer therapierbare periphere sensible Neuropathie, eine autonome Neuropathie und/oder eine Kardiomyopathie. In der Folge treten sensorische, motorische und vegetative Dysfunktionen auf, die oft mit starken Beeinträchtigungen im Alltag einhergehen. Die Lebenserwartung eines Patienten liegt im Schnitt vom Zeitpunkt der Diagnose an bei weniger als fünf Jahren.

Weltweit sind etwa 50.000 Patienten von der Erkrankung betroffen. Im Sommer 2018 haben zwei neue Wirkstoffe – das RNAi-Therapeutikum Patisiran und das Antisense-Oligonukleotid Inotersen – die EU- Zulassung zur Behandlung einer hereditären Transthyretin-vermittelten Amyloidose bei erwachsenen Patienten erhalten und stehen nun als Onpattro^® und Tegsedi^® zur Verfügung (Tab.).

RNAi-Therapeutikum Patisiran

Patisiran richtet sich gegen eine spezifische Messenger-RNA, die für die Produktion von Transthyretin (TTR) in der Leber zuständig ist. Das Therapeutikum, eine small interfering RNA (siRNA), schaltet diese mRNA stumm und blockiert damit die Bildung sowohl des mutierten als auch des Wildtyp-TTR-Proteins, so dass die Anreicherung im Gewebe reduziert wird. Der Krankheitsverlauf wird dadurch aufgehalten. Die Zulassung von Patisiran beruht auf den Daten der 18-monatigen APOLLO-Studie mit 225 Patienten, in der Sicherheit und Wirksamkeit an einer Population mit insgesamt 39 TTR-Mutationen untersucht wurde. Der primäre Endpunkt war der modifizierte Neuropathie-Beeinträchtigungs-Score +7 (mNIS+7), der die motorische Stärke, Reflexe, Empfindungen, Nervenleitungen und den posturalen Blutdruck misst. Mit Patisiran behandelte Patienten hatten eine mittlere Abnahme (= Verbesserung) von 6,0 Punkten beim mNIS+7-Score gegenüber dem Anfangswert im Vergleich zu einem mittleren Anstieg (= Verschlechterung) von 28,0 Punkten bei Patienten in der Placebo-Gruppe; der Unterschied betrug 34 Punkte.

Ferner führte die Behandlung mit Patisiran zu einer Verbesserung der Lebensqualität (bewertet anhand des Fragebogens Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy [= Norfolk QoL-DN]). Sie verbesserte sich bei mit Patisiran behandelten Patienten um 6,7 Punkte, gegenüber einer Verschlechterung um 14,4 Punkte im Placebo-Arm; der Unterschied betrug 21,1 Punkte.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse, die unter Patisiran öfters auf­traten als unter Placebo, waren periphere Ödeme und infusionsbedingte Reaktionen.

Inotersen ist ein Antisense-Oligonukleotid, das die Transthyretin-Produktion hemmt. Die selektive Bindung von Inotersen an die TTR-mRNA bewirkt den Abbau sowohl der mutierten als auch der Wildtyp-TTR-mRNA. Dadurch wird die Synthese von TTR-Proteinen in der Leber verhindert, was zu einer signifikanten Verringerung der Menge an mutiertem und wildtypischem TTR-Protein führt, das von der Leber in den Blutkreislauf ausgeschieden wird. Die Zulassung von Inotersen beruht auf der 15-monatigen NEURO-TTR-Studie mit 172 Patienten. Die primären Wirksamkeitsendpunkte waren Veränderungen beim mNIS+7-Score und bei der Lebensqualität (bewertet anhand des Fragebogens Norfolk Quality of Life Diabetic Neuropathy [= Norfolk QoL-DN]).

Inotersen konnte während der 15-monatigen Behandlung das Fortschreiten der Polyneuropathie verlangsamen. Die Ergebnisse in der Inotersen-Gruppe waren bei beiden primären Endpunkten signifikant besser als in der Placebo-Gruppe. Der mNIS+7-Wert verschlechterte sich unter Inotersen in geringerem Maße (plus 5,8 Punkte) als unter Placebo (plus 25,5 Punkte); der Unterschied betrug 19,7 Punkte.

Die Lebensqualität reduzierte sich bei mit Inotersen behandelten Patienten um 1 Punkt, verglichen mit 12,7 Punkten im Placebo-Arm; der Unterschied betrug 11,7 Punkte.

Zu den häufigsten Nebenwirkungen zählten Reaktionen an der Injektionsstelle sowie Übelkeit und Erbrechen, Kopfschmerzen, Fieber, Schüttelfrost, periphere Ödeme, Pruritus, Hautausschlag, Anämie, Thrombozytopenie und Eosinophilie. |